自从肿瘤免疫治疗应用于临床后，大家对肿瘤免疫的关注热度就不曾下降。小编工作的时候也留意了接受免疫检查点抑制剂和联合靶向治疗的癌症患者的预后，引起小编注意的一个点就是免疫检查点抑制剂治疗后，大部分患者出现了一些列的副反应，上网一查相关的研究还不少。所以，今天就给大家解读一篇和免疫检查点抑制剂相关的meta分析：“Severe immune related adverse events of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: a network meta-analysis of randomized clinical trials” 的复现。
文章发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》（影响因子:6.38）。本文揭示了非小细胞肺癌患者在应用铂类化疗药物联合不同的免疫检查点抑制剂后。免疫相关副作用 (immune-related adverse events, irAEs)的发生率的有明显的差异。
图2 Flowchart of the sys- tematic search PRISMA flow diagram
图2见作者的文献检索策略。作者通过文献检索，初步检索了551篇研究，剔除186篇重复文章，通过阅读标题和摘要剔除319篇不符合要求的文章，然后通过全文筛选剔除32篇文章，最后，纳入了14项RCT研究，共涉及9,572例晚期NSCLC患者。纳入的RCT包括1个I/II期试验和13个III期试验，一共10个治疗方案：(派姆单抗、尼鲁单抗、杜伐单抗、阿替利珠单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗、卡瑞利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类、铂类药物化疗)。图3为所有结果的比较网络图。在13项研究中，报道与皮肤相关的irAEs(瘙痒和皮疹)的研究有9种不同的治疗方案(派姆单抗、尼鲁单抗、杜伐单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗、卡瑞利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类，铂类化疗) (图3A)。在11项研究中，报道了严重结肠炎有7个治疗方案(派姆单抗、尼鲁单抗、杜伐单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类，以及铂类化疗)(图3B)。在13项研究中，报道了重度内分泌irAEs(甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进)有9种不同的治疗方案(派姆单抗、尼鲁单抗、杜伐单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗和卡姆瑞珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类，铂类为基础的化疗)(图3C)。报道了重症肺炎有9种不同的治疗方案(派姆单抗、尼鲁单抗、杜伐单抗、阿替利珠单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、卡瑞利珠单抗+铂类、纳武单抗+伊匹单抗+铂类，以及以铂类为基础的治疗方案 (图3D)。在12项研究中，报道了重型肝炎有8种不同的治疗方案(派姆单抗、尼鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿替利珠单抗、派姆单抗+铂类、阿替利珠单抗+铂类、卡瑞利珠单抗+铂类、尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类和铂类化疗) (图3E)。
图3 Network diagrams of comparisons on all outcomes in this network meta-analysis
对于皮肤相关的irAEs，铂类化疗方案发生率最低，派母单抗 +铂类 (RR, 1.15, 95% CI, 0.44 - 3.01), 德瓦鲁 (RR, 2.88, 95% CI, 0.30 - 27.79), 纳武单抗 (RR, 3.80, 95% CI, 0.59 - 24.65), 阿替利珠单抗+铂类(RR, 3.82, 95% CI, 0.65 - 22.45), 卡瑞利珠单抗 +铂类 (RR,9.27, 95% CI, 0.50- 173.25)，尼鲁单抗+伊匹单抗(RR, 10.60, 95% CI, 1.45-77.34)，派姆单抗(RR, 12.71, 95% CI, 2.40 - 67.30)，尼鲁单抗+伊匹单抗+铂类(RR, 19.00, 95% CI, 1.10-327.71) (图4A)。
对于irAEs中的严重的结肠炎, 铂类化疗方案发生率最低，派母单抗+铂类(RR, 2.56, 95% CI, 0.80 - 8.22), 派母单抗 (RR, 4.77, 95% CI, 0.82 - 27.87), 德瓦鲁蛋壳 (RR, 4.80, 95% CI, 0.23 - 100.25), 阿替利珠单抗 +铂类 (RR, 4.82, 95% CI, 0.85 - 27.26),纳武单抗 (RR, 6.97, 95% CI,0.36 -135.67)，纳武单抗+伊匹单抗+铂类 (RR, 10.88, 95% CI, 0.60- 197.42)(图4B)。
对于内分泌相关的irAEs, 铂类化疗方案发生率最低，纳武单抗(RR, 2.41, 95% CI, 0.20 - 28.85), 派母单抗 (RR, 2.66, 95% CI, 0.24 - 29.38), 派母单抗 +铂类 (RR, 2.69, 95% CI, 0.41 - 17.78), 纳武单抗 +伊匹单抗 +铂类 (RR, 2.93, 95% CI, 0.12 - 72.24), 卡瑞利珠单抗 +铂类 (RR,3.04, 95% CI, 0.12-75.16)，阿替利珠单抗+铂类 (RR, 3.11, 95% CI, 0.51至18.82)，纳武单抗 + 伊匹单抗 (RR, 3.17, 95% CI, 0.23-44.13)，和德瓦鲁单抗 (RR, 8.68, 95% CI, 0.47-161.81)(图4C)。
对于irAEs中的严重的肺炎, 阿替利珠单抗发生率最低，铂类化疗药物(RR, 1.58, 95% CI, 0.59 - 4.20), 纳武单抗 + 伊匹单抗 +铂类 (RR, 2.71, 95% CI, 0.56 - 13.14), 派母单抗 +铂类(RR, 3.16, 95% CI, 0.84 - 11.93), 阿替利珠单抗 +铂类 (RR, 3.72, 95% CI, 1.07 - 12.88),卡瑞利珠单抗 +铂类 (RR, 6.46, 95% CI, 0.58-71.8)，德瓦鲁单抗 (RR, 7.60 95% CI, 0.71-80.85)，派姆单抗(RR, 15.94, 95% CI, 2.69-94.41)，纳武单抗 (RR, 23.90, 95% CI, 1.15-495.17，图4D)。
对于irAEs中的重型肝炎，铂类化疗发生率最低，卡瑞利珠单抗+铂类 (RR, 2.56, 95% CI, 0.49 - 13.36), 阿替利珠单抗+铂类 (RR, 2.63, 95% CI, 0.62 - 11.12), 纳武单抗 (RR, 2.97, 95% CI, 0.12 - 73.14), 德瓦鲁单抗 (RR, 4.80, 95% CI, 0.23 - 100.25), 派母单抗 +铂类 (RR, 5.68, 95% CI)，纳武单抗单抗+伊匹单抗+铂类 (RR, 6.88, 95% CI, 0.35- 133.72)，派姆单抗(RR, 7.19, 95% CI, 0.85 - 60.91)(图4E)。
通过估算SUCRA值，对所有治疗的免疫相关不良事件的概率进行排序。SUCRA值越高，表明irAEs发生的可能性越大，代表治疗方案越不理想。对于严重的皮肤病相关的irAEs, 9组发病率由高到低的排序为: 纳武单抗 +伊匹单抗 + 铂类(79.1%)、派母单抗(75.2%)、纳武单抗 + 伊匹单抗(72.9%)、卡瑞利珠单抗+ 铂类(64.9%)、阿替利珠单抗 +铂类(47.4%)、纳武单抗(44.2%)、德瓦鲁单抗(40.5%)、派母单抗 + 铂类(15.5%)、铂类化疗(10.3%) (图5A)。
对于irAEs的严重结肠炎，七组发病率由高到低依次为:纳武单抗 + 伊匹单抗 + 铂类(72.4%)、纳武单抗(63.1%)、阿替利珠单抗 +铂类(56.9%)、德瓦鲁单抗(56.6%)、派母单抗(54.9%)、派母单抗 +铂类(38.6%)、铂类化疗(7.4%) (图5B)。
对于内分泌系统的irAEs, 9组发病率由高到低依次为:德瓦鲁单抗(74.3%)、阿替利珠单抗 + 铂类(54.5%)、纳武单抗 +伊匹单抗(54.0%)、卡瑞利珠单抗 +铂类(51.7%)、纳武单抗+ 伊匹单抗 + 铂类(51.6%)、派母单抗 + 铂类(49.8%)、派母单抗(49.2%)、纳武单抗(46.3%)、铂类化疗(18.6%)(图5C)。
对于irAEs的重症肺炎，9组发病率由高到低依次为:纳武单抗(84.3%)、派母单抗(84.1%)、德瓦鲁单抗(66.1%)、卡瑞利珠单抗 +铂类(61.4%)、阿替利珠单抗 + 铂类(50%)、派母单抗 + 铂类(43.4%)、铂类化疗(16.2%)、阿替利珠单抗(6.2%)(图5D)。
对于irAEs的重型肝炎，8组发病率由高到低的相应排序为:派姆单抗(68.8%)、尼鲁单抗+ 伊匹单抗 +铂类(65%)、派姆单抗+铂类(64.6%)、德瓦鲁(57.9%)、纳武单抗(47.1%)、阿替利珠 +铂类(43.4%)、卡瑞立柱 +铂类(42%)、铂类化疗(11.2%)(图5E)。
对不同的irAEs的比较均表明，Brooks-Gelman-Rubin诊断图中的收缩因子等于预定的截断1，说明研究模型具有良好的收敛性。在这个网络元分析中显示了低、中、高同性的比较，然后，选择了随机效应模型。图6的漏斗图显示无发表偏倚。
图6 Funnel plot of A severe dermatologic irAEs
如图1所示，9项纳入的RCT对参与者和工作人员的致盲风险较高，5项纳入的RCT的结果数据不完整风险较高。其他领域风险不明确或低风险。进行不一致性检验，P值＞0.05表示直接结果与间接结果的比较均具有显著一致性，敏感性分析显示结果稳定。
图1 The Cochrane risk bias assessment tool was used to evaluate bias from seven key sources: 1. random sequence generation; 2. Allocation concealment; 3. blindness of subjects and researchers; 4. blindness of outcome evaluation; 5. incomplete data; 6. selective reporting of results; 7. other biases. Green represents low risk, yellow represents unclear risk, and red represents high risk.
作者通过网状meta分析，探索不同的单抗与免疫检查点抑制剂相关的副反应之间的联系，得出一系列的结论。最后发现，与其余的单抗方案相比，除了以铂类化疗以外，派姆单抗+铂类治疗后发生皮肤irAE、结肠炎，尼鲁单抗治疗后发生内分泌相关的irAEs，阿替利珠单抗治疗后发生肺炎，卡姆瑞珠单抗+铂类治疗后发生的重型肝炎的发生率较低。纳武单抗 + 伊匹单抗 + 铂类的重度皮肤病和结肠炎，德瓦鲁单抗的内分泌相关的irAEs，纳武单抗的重度肺炎，派姆单抗的重度肝炎可能有较高irAEs发生率。总的来说，作者比较了非小细胞肺癌目前应用的单抗制剂后发生irAEs的发生率，这些结果对于药物的开发改良以及不能耐受irAEs患者是否有其它备选方案提供了一些依据。本文解读完毕，下期青山继续分享更有趣的范文，大家一起学习进步呀~更多生信分析问题咨询： 18501230653（微信同号）
