脑苷肌肽注射液治疗脑出血的循证药物经济学评价

王 凯 ^1,2 杨珍珍 ^1,2 王淑梅 ¹

田 夏 ² 郑丽英 ² 韩 晟 ²

1.河北医科大学第二医院

2.北京大学医药管理国际研究中心

【 摘要 】 目的 评估脑苷肌肽注射液治疗脑出血的临床效果及经济性； 方法 计算机检索 Pubmed/medline、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台，收集脑苷肌肽注射液治疗脑出血的随机对照试验，对纳入的文献进行质量评价，使用 RevMan 5.3 软件对脑苷肌肽注射液临床疗效进行 Meta 分析，使用成本-效果分析方法对其进行经济性评价。 结果 共纳入 4 篇文献，共计 431 例患者。Meta 分析结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗的有效率与单纯常规治疗之间差异有统计学意义[ RR =1.15，95% CI （1.06，1.25）， P ＜0.001]，在常规治疗基础上使用脑苷肌肽注射液能提高脑出血患者的临床有效率。成本-效果分析显示，与单纯常规治疗相比，在常规治疗基础上使用脑苷肌肽注射液平均每人每天需要额外支付302.50元，14 d额外支付4228.70元，ICER为363.29元/%，即有效率增加一个百分比平均每人需要多花363.29元。 结论 常规治疗基础上使用脑苷肌肽注射液在效果增加的同时，成本也会增加，支付者需基于对相关指标的支付意愿进行决策。

【 关键词 】 脑苷肌肽注射液；Meta 分析；有效率；成本效果；经济学评价

纳入标准：①本研究纳入的研究为随机对照临床试验，不限盲法、分配隐藏，不限年龄、性别，发表语言限定为中文；②患者经CT或磁共振成像（MRI）明确诊断为脑出血，不包括外伤所致的脑出血；③试验组的干预措施为脑苷肌肽注射液联合常规治疗，对照组的干预措施为安慰剂或单纯常规治疗，常规治疗的方式包括保持呼吸道通畅、控制血压、降低颅内压、营养神经、维持水电解质平衡等；④结局指标：临床总有效率，1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度评分标准 ^[9] 。

排除标准：①试验设计、资料有明显错误、缺陷或经相关查询提供资料不详的文献；②未进行组间均衡性比较的文献；③重复报道的文献。

计算机检索Pubmed/medline、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台，检索时间为建库至2017年7月30日。中文检索词包括“脑苷肌肽”“凯洛欣”“脑出血”等，英文检索词为“Cattle Encephalon Glycoside and Ignotin Injection”，构建检索式，检索各数据库。

由两名研究人员相互独立地按照纳排标准，排除不符合纳入标准或符合排除标准的文献，并记录排除原因。最后由两名研究人员对筛选出的文献进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三名研究人员的意见协商解决。经过上述步骤得到本研究所需的文献，使用Exce l2013软件设计资料提取表提取文献中的关键信息。资料提取的内容包括作者、发表年份、样本量、患者年龄、疾病诊断、病程、疗程、干预措施、脑苷肌肽用法用量、结局指标等，同样需要两名研究人员相互独立地提取，并相互核对。

质量评价的标准根据Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的评价标准，共包括6个方面：随机序列生成、随机分配方案是否隐藏、患者及干预措施者盲法、完整性结局报告和选择性报告，分别对纳入文献是否存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚或报告偏倚进行风险评价 ^[10] 。

1.5.1  效果数据

效果数据来源于Meta分析所纳入文献中的有效率，并以 Meta 分析的结果中各个研究所占的权重值对有效率进行加权处理。

1.5.2  成本数据

药物经济学成本包括直接成本、间接成本和隐形成本，直接成本又包括直接医疗成本和直接非医疗成本。本研究假设病例的来源、基本情况和主要症状相近，临床上检查费、挂号费等一致，故本研究的成本只包括药品成本。其中患者的治疗周期、药品使用的日剂量等数据均来自Meta分析所纳入的研究。药品价格的成本数据来源于药智网2017年公布的全国中标省市的中标价格，其中脑苷肌肽注射液的标准规格分别为每支2 ml，中标省市的中标价中位数分别为每支60.41元（表1）。

1.6.1  有效性评价

本研究使用RevMan 5.3软件对纳入的研究进行Meta分析。由于本研究的结局指标为二分类变量，故以相对危险度（ RR ）和95%的置信区间（95% CI ）表示效应量的结果，以 α =0.05为检验水平。采用Q检验和 I ² 检验分析统计学异质性，若 I ² ＜30%， P ＞0.05，则说明研究间无统计学异质性，使用固定效应模型进行 Meta 分析；若 I ² ＞30%， P ＜0.05，则说明研究间存在明显的异质性，则采用随机效应模型，并进行亚组分析或敏感性分析。

1.6.2  经济学评价

本研究根据Meta分析结果选择合适的经济学评价方法，若脑苷肌肽注射液联合常规治疗与常规治疗在脑出血临床效果上差异无统计学意义，试验组在对照组的基础上增加了脑苷肌肽注射液的药品费用，这样既增加了费用效果也未得到改善，则直接认为患者使用脑苷肌肽注射液没有经济性；若两组效果差异有统计学意义（脑苷肌肽注射液联合常规治疗优于常规治疗），则使用成本-效果分析方法。

采用单因素敏感性分析检测经济性分析结果的稳健性。进行敏感性分析的因素主要包括脑苷肌肽注射液药品价格、脑苷肌肽注射液日剂量、治疗时间和临床效果。根据药品费用的各省市的中标价格，选取脑苷肌肽注射液的药品价格上下浮动20%；脑苷肌肽注射液日剂量、治疗时间和临床效果的浮动范围根据Meta分析所纳入的研究确定，范围的大小由所纳入研究的上下限确定。

2.1.1  文献纳入结果及特征

按照不同的检索式检索相应的数据库，初检共70篇，其中中文文献64篇，英文文献6篇，去除重复文献后共有27篇，根据纳排标准，最终纳入4篇研究，共计431例患者 ^[9-12] （表2、图1）。

2.1.2  文献质量评价

共纳入脑苷肌肽注射液联合常规治疗治疗脑出血的临床研究4篇，纳入的研究均未报告随机序列生成的具体方法，但研究中试验组与对照组基线可比；所有研究均未报告随机隐藏设置及实施，均未报告盲法的使用情况；所有纳入的研究在试验期间均未报告脱落情况，没有选择性报告。根据文献的风险偏倚评价结果，文献的总体质量偏低（图2-3）。

2.1.3  临床效果

纳入的 4 篇研究均报告了临床总有效率。异质性检验结果表明，纳入的研究无统计学异质性（ P =0.69， I ² =0），故使用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在治疗脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[ RR =1.15，95% CI （1.06，1.25）， P ＜0.001]（图4）。

2.1.4  敏感性分析

纳入的 4 篇文献，虽然不存在统计学异质性，但具有较高的临床异质性，所以对纳入的研究进行敏感性分析。剔除1篇 ^[13] 脑苷肌肽注射液的日剂量与其他 3 篇不同的研究，结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在治疗脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[ RR =1.15，95% CI （1.05，1.26）， P ＜0.01]；剔除 1 篇 ^[12] 无病程的研究，结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[ RR =1.18，95% CI （1.04，1.33）， P ＜0.01]；敏感性分析进一步验证了结果的稳定性（图5）。

2.2.1  临床效果

根据Meta分析纳入的4篇文献，得到每篇文献中试验组与对照组治疗脑出血的临床总有效率，然后根据 Meta 分析结果提供的权重值，计算4篇研究加权后的临床总有效率，并以此为效果指标。加权后的试验组的临床总有效率为91.44%，对照组的总有效率为 79.80%，见表3。

2.2.2  成本数据

根据 Meta 分析纳入的文献，确定脑苷肌肽日剂量和治疗时间。其中，药物的日剂量确定为10 ml，治疗时间确定为14 d，故试验组每天需要脑苷肌肽注射液5支，计算试验组治疗所需的日费用为302.05元，治疗结束所需的总费用为4228.70元（表4）。

2.2.3  成本-效果分析

由Meta结果可知，对于脑出血的治疗，脑苷肌肽联合常规治疗产生的临床效果显著优于常规治疗，故本研究选用成本-效果分析方法分析脑苷肌肽注射液的经济性。根据Meta分析所纳入的文献可知，每篇文献中试验组与对照组的常规治疗方式相同，故本研究假设各研究间的常规治疗方式基本相同，其检查费用与治疗费用均相同。所以本研究的成本不考虑常规治疗产生的成本，只考虑加用脑苷肌肽注射液所产生的药品成本。

根据成本数据和效果数据可知，在常规治疗的基础上加用脑苷肌肽注射液对于脑出血患者的有效率为91.44%，单纯常规治疗的有效率为79.80%，加用脑苷肌肽注射液所产生的日费用为 302.05 元，14 d治疗结束后所产生的总费用为4228.70元，治疗14 d后其增量成本效果比（ICER）值为363.29元/%，即有效率增加一个百分比平均每人需要多花363.29元。在常规治疗的基础上加用脑苷肌肽注射液虽然增加了4228.70元的药品成本，但是脑出血患者的有效率提高了11.64%（表5）。

2.2.4  敏感性分析

本研究采用单因素敏感性分析以验证结果的稳定性。根据Meta分析纳入的文献确定脑苷肌肽注射液的日剂量、治疗时间和试验组临床效果的浮动范围分别为10～20 ml（5～10 支）、14～28 d、88.00%～94.00%。单因素敏感性分析结果如表6所示，无论脑苷肌肽注射液的价格、日剂量、治疗时间和临床效果在范围内如何变化，其结果均为成本增加，效果提高。其中，脑苷肌肽注射液的日剂量和治疗时间对结果的影响相同且最大，其次为临床效果，而脑苷肌肽注射液药品的单价对结果影响最小。

邱希颖等 ^[15] 对2014—2016年解放军第一八〇医院神经营养辅助用药进行分析，结果显示脑苷肌肽注射液在2016年的日均费用（DDC）排名第1，且主要用于神经内科，但总体使用较为合理。李海燕和胡斌 ^[16] 对 2013—2015年西安市11家三级医院的辅助用药使用情况进行分析，结果显示辅助用药品种数、销售金额及构成比均呈逐年递增趋势，脑苷肌肽注射液的日均费用排名前三位，患者的经济负担较重。

本研究通过Meta分析方法，比较了脑苷肌肽注射液联合常规治疗与常规治疗相比的临床效果，通过成本-效果分析对脑苷肌肽注射液的经济性进行了分析。基于已发表文献进行分析的 Meta 分析结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗的有效率显著高于单纯常规治疗；成本-效果分析结果显示，脑出血患者在常规治疗基础上使用脑苷肌肽注射液所产生的治疗费用也会增加。脑苷肌肽注射液人均日费用为 302.05 元，相比与常规治疗增加了患者的经济负担。基于本研究的结果，建议进一步增加脑苷肌肽注射液同其他神经保护剂的临床效果或经济学之间的比较，争取在提高患者临床效果的同时降低患者的经济负担。