撰文丨王聪
靶向蛋白降解（TPD）利用细胞自身的降解机制（包括泛素-蛋白酶体系统、内溶酶体途径和细胞自噬途径）来选择性去除目标蛋白，已成为一种新兴治疗策略，TPD为传统药物的不可成药靶点带来了巨大希望。例如，目前已有十多项基于蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）的药物进入人体临床试验，用于治疗癌症等疾病。然而，目前已开发的各种靶向蛋白降解（TPD）工具在靶向任何新的目标蛋白时，都需要针对不同疾病和细胞类型进行繁琐的个案设计，尤其是针对细胞外蛋白靶点。因此，我们需要一种通用的、简单的TPD工具设计策略，以避免上述复杂的设计要求。2024年10月28日，河南大学师冰洋教授、郑蒙教授、哥伦比亚大学梁锦荣教授团队（刘洋、刘润涵为论文共同第一作者）合作，在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为：Targeted protein degradation via cellular trafficking of nanoparticles 的研究论文（该研究于2022年9月在预印本平台bioRxiv上线）。该研究发现，配体修饰的纳米颗粒（NP）在细胞运输过程中会自发启动靶向蛋白降解，而无需特殊的细胞内吞和降解途径引导结构设计，进而提出了基于纳米颗粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，由于其优越的结构灵活性、合成实用性和效力，这一策略有望彻底改变当前的TPD工具开发前景，并拓宽纳米药物的应用范围。在过去的二十年里，各种TPD平台吸引了大量研究兴趣，这些开创性研究突出了靶向不可成药蛋白的潜力，然而，这些TPD平台大多是为靶向定位于细胞质中蛋白靶点而设计的。实现细胞外蛋白的靶向降解的TPD工具需要以下组成部分：3、可将目标蛋白复合物靶向到蛋白质回收机制以降解的基序然而，应用上述TPD策略来靶向任何新的目标蛋白，需要针对不同的疾病和细胞类型进行繁琐的个案设计。因此，需要一种通用的、简单的TPD工具设计策略，以避免上述复杂的设计要求。生物相容性纳米颗粒（Nanoparticle，NP）已在临床实践中用于递送药物，从Doxil（脂质体递送的化疗药物阿霉素）和Abraxane（白蛋白紫杉醇）等开创性案例，到最近的脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA新冠疫苗。这些纳米颗粒的结构灵活性和易于表面修饰是开发多功能TPD工具的诱人性质。更重要的是，经过工程改造的纳米颗粒可以在给药后通过多个内吞过程被摄取进入细胞，而不需要细胞类型特异性受体来促进其转运。在内吞后，纳米颗粒被转运到内体成熟过程中，并被回收，或最终包含纳米颗粒的内体与溶酶体融合，这不需要特异性受体来促进其进入细胞和靶向溶酶体。此外，纳米颗粒还具有高表面修饰的潜力。所有这些优点表明，工程化纳米颗粒有潜力绕过当前TDP工具面临的所有障碍。在这项最新研究中，研究团队观察到纳米颗粒（NP）可以介导结合蛋白特异性的受体非依赖性内化，进而提出了一种基于纳米颗粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，用于设计和开发有效的TPD工具以实现胞外目标蛋白降解。首先，研究团队验证了TPD-NP策略的可行性，他们选择了PEG-DSPE作为目标蛋白结合连接子，因为PEG-DSPE具有高度的生物相容性，并且已被美国FDA批准用于药物递送。考虑到抗体对目标蛋白的高亲和力以及抗体-药物构建体在临床上被广泛接受，因此选择抗体作为目标蛋白结合剂。PLGA是研究最广泛的FDA批准的治疗性聚合物载体，使用PLGA与抗体-PEG-DSPE进行组装。结果显示，使用靶向EGFR的尼妥珠单抗（Nimotuzumab，NTZ）的NTZ-NP，成功靶向降解了细胞膜蛋白EGFR。研究团队进一步验证了TPD-NP策略对PD-1、PD-L1、HER2等多种蛋白的有效降解。此外，除了抗体，还可以使用多肽来结合目标蛋白。接下来，研究团队验证了该策略中纳米颗粒的灵活性，脂质体、外泌体、仿生纳米颗粒、金纳米颗粒等均可用于构建TPD-NP，并实现了对EGFR蛋白的有效降解。研究团队还进一步解析了TPD-NP靶向蛋白降解的机制，具体来说，TPD-NP主要通过网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞途径进入细胞，而非依赖巨胞饮机制。进入细胞后，TPD-NP通过自噬溶酶体（Autolysosome）途径降解目标蛋白，而非蛋白酶体途径。最后，研究团队验证了TPD-NP体内的效果，靶向EGFR的NTZ-NP成功降低了人三阴性乳腺癌小鼠模型和人胶质瘤小鼠模型体内的EGFR蛋白水平，并显著抑制了肿瘤生长、延长生存期、提高了存活率。从而提供了细胞外TPD平台介导实体瘤中蛋白质降解的第一个直接证据。总的来说，该研究表明利用配体修饰的纳米颗粒运输足以劫持细胞外的目标蛋白并将其靶向转运到自噬溶酶体，从而实现蛋白靶向降解，进而提出了基于纳米颗粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）通用策略，用于设计和开发有效的TPD工具，以实现胞外目标蛋白降解。由于其优越的结构灵活性、合成实用性和效力，这一策略有望彻底改变当前的TPD工具开发前景，并拓宽纳米药物的应用范围。https://www.nature.com/articles/s41565-024-01801-3
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