▎药明康德内容团队编辑
雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER
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）的原发性乳腺癌在所有类型乳腺癌中占比约65%~70%，这部分
患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解率（pCR）较低。
既往研究发现，在新辅助化疗中增加抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂，而后以PD-1抑制剂辅助治疗，可改善高危、早期、三阴性乳腺癌患者临床结局。
但目前尚不明确新辅助化疗联合PD-1抑制剂，
而后以PD-1抑制剂辅助治疗
能否改善早期、高危、ER
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乳腺癌患者结局。
近日，《自然-医学》（
Nature Medicine
）连发两篇重磅研究，表明
新辅助化疗联合PD-1抑制剂
，
而后以PD-1抑制剂辅助治疗
，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，可显著改善早期、高危、ER
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乳腺癌患者pCR
。KEYNOTE-756研究和The CheckMate 7FL研究结果均显示，新辅助化疗联合PD-1抑制剂，
而后以PD-1抑制剂辅助治疗，可使近1/4患者达到pCR。
KEYNOTE-756研究
是一项随机、双盲、3期研究，目的是评价
新辅助帕博利珠单抗联合化疗+手术+帕博利珠单抗联合内分泌
辅助治疗
，对比新辅助安慰剂联合化疗+手术+安慰剂联合内分泌
辅助治疗
，对于早期、高危、ER
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乳腺癌患者的疗效和安全性。
截图来源：
Nature Medicine
该研究纳入全球222家医学中心的1278例患者，被随机分配至新辅助帕博利珠单抗联合化疗组（635例）和新辅助安慰剂联合化疗组（643例）。截至2023年5月25日，中位随访时间为33.2个月。共有1275例患者接受了首次新辅助治疗（帕博利珠单抗/安慰剂联合紫杉醇）、1210例患者开始二次新辅助治疗（帕博利珠单抗/安慰剂联合多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）、1245例患者有手术记录、1002例患者开始辅助治疗。新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和
新辅助
安慰剂联合
化疗组
中位治疗持续时间均为4.9个月。
研究主
要终点为手术时的pCR，以及参与分析患者的无事件生存期（EFS）。
本次公布的是首次中期分析结果，EFS数据尚未成熟，仍在持续积累中。
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pCR：即乳腺和淋巴结均无浸润性肿瘤（ypT0/Tis ypN0）。
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EFS：
从随机化开始到疾病进展导致无法进行手术、局部或远处复发、第二原发癌症或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
研究结果显示，
新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和新辅助安慰剂联合化疗组的pCR率分别为24.3%（154/635）和15.6%（100/643）
，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR率显著高出新辅助安慰剂联合化疗组8.5%（95%CI：4.2%~12.8%，
P
=0.00005）。
研究人员根据PD-L1阳性细胞比例分数（CPS）进行亚组分析，结果显示，
无论PD-L1 CPS如何，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR始终高于新辅助安慰剂联合化疗组，且肿瘤PD-L1表达越高，两组间pCR率差异就越大
。无论ER表达水平＜10%还是≥10%，均可观察到新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR获益，且
ER
表达水平
＜10%的条件下，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR获益更优于新辅助安慰剂联合化疗组。
▲不同PD-L1表达和ER表达水平条件下，两组pCR差异对比（图片来源：参考文献[1]）
此外，残余癌症负荷
（RCB，描述手术切除乳腺肿瘤后，残留的癌症细胞数量和范围的指标，通常值越小，患者预后越好）
探索性分析结果显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗可使更多的患者达到更小的RCB数值。
▲
首次中期分析时的辅助帕博利珠单抗联合化疗组（绿色）和新辅助安慰剂联合化疗组（暗红色）RCB情况，其中RCB-0、RCB-1、RCB-2、RCB-3表示残余癌症细胞数量和范围越来越大（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，新辅助治疗期间，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和新辅助安慰剂联合化疗组分别有52.5%和46.4%的患者报告了3级及以上不良事件。安全性特征与既往相关药物已知特征相一致。
The CheckMate 7FL研究
则探索了
新辅助纳武利尤单抗联合化疗+手术+
纳武利尤单抗联合内分泌辅助化疗，对比新辅助安慰剂联合化疗+手术+内分泌辅助治疗，
能否改善早期、高危、ER
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乳腺癌患者pCR。
截图来源：
Nature Medicine
The CheckMate 7FL研究在全球31个国家的221家医学中心纳入了510例早期、高危、ER
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乳腺癌患者。研究人员将患者分配至新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（257例）或新辅助安慰剂联合化疗组，其中：
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新辅助纳武利尤单抗联合化疗组
：
新辅助治疗阶段（纳武利尤单抗联合紫杉醇，而后
纳武利尤单抗联合蒽环类和环磷酰胺），完成新辅助治疗后4周内，符合要求的患者接受
手术治疗，而后接受纳武利尤单联合内分泌辅助治疗；
-
新辅助
安慰剂联合
化疗
组
：
新辅助治疗阶段（
安慰剂联合紫杉醇，而后安慰剂
联合
蒽环
类
和
环磷酰胺），
完成新辅助治疗
后4周内，符合要求的患者接受
手术治疗，而后接受由研究者选择的内分泌辅助治疗。
研究结果显示，
新辅助纳武利尤单抗联合化疗组达到pCR的患者比例显著高于安慰剂联合化疗组
（24.5%
vs.
13.8%，OR=2.05，95%CI：1.29~3.27，
P
=0.0021）。
▲新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（绿色）和安慰剂联合化疗组pCR对比（图片来源：参考文献[2]）
对于PD-L1不同表达水平
[定义为PD-L1表达肿瘤浸润免疫细胞（IC）≥1%和PD-L1未表达（定义为＜1%）
]
的肿瘤患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组pCR率都高于安慰剂联合化疗组。其中
PD-L1表达水平≥1%亚组中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组pCR率优势更为明显
（44.3%
vs.
20.2%）。
▲PD-L1表达水平≥1%（左1~2）和PD-L1表达水平＜1%（右1~2）肿瘤患者中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（绿色）和安慰剂联合化疗组pCR对比（图片来源：参考文献[2]）
由于该研究提前中止，因此EFS事件数量较少。描述性探索性分析结果中，两组EFS率相似，其中新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组18个月EFS发生率分别为89.1%和91.7%。
安全性方面，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别发生5例和0例死亡，未发现新的安全性信号。
总之，从这两项研究结果来看，
新辅助化疗联合PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，可显著改善早期、高危、ER
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乳腺癌患者的pCR
。新辅助免疫治疗有望成为这部分患者治疗新范式，由于目前尚未明确pCR的改善能否带来更好的EFS，仍有待相关数据的成熟后方可明确。此外，PD-L1表达较高水平的患者更可能从新辅助免疫治疗中获益。
