天空一声巨响，馆长闪亮登场！哈喽大家好哇，今天又来给大家推荐期刊啦，他就是鼎鼎大名的“毕业神刊”--
Journal of Translational Medicine!!
关于这个期刊，馆长可得好好跟大家说一下，它涵盖了转化医学的多个领域，不仅
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今天要分享的文章以“乳酸化“为重点研究对象，文章干湿结合，实验验证增加了数据和结果的可靠性，并通过单细胞测序解释了单个细胞乳酸话评分机制，并建立验证预后模型，结合多个分析方法揭示了乳酸化相关基因的分子机制，是高分的关键哦，快来学习吧！
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题目：一个多维的方法来解开乳酸化相关的特征的复杂性在结肠直肠癌的预后和治疗见解
杂志：
Journal of Translational Medicine
影响因子：IF=6.1
发表时间：2024年2月
Ps：馆长已经把原文信息放在末尾啦~~~小伙伴们自己去拿哦
研究背景
乳酸化是翻译后蛋白修饰的一个新成员，在各种肿瘤中表现出失调。然而，它在结直肠癌中的复杂参与，特别是非组蛋白乳酸化及其与代谢和免疫逃避的交叉，仍然是一个谜。但其被认为是与结直肠癌发展及其相关基因或途径相关的生物学特征，可能具有抑制肿瘤细胞代谢和侵袭能力的治疗潜力，为免疫治疗开辟新途径以及创新治疗策略铺平道路。
研究思路
此文章利用组织微阵列的免疫组织化学和结直肠癌细胞系的免疫荧光技术，对整体乳酸化的存在及其与结直肠癌发生进展的关系进行研究。利用AUCell算法和单细胞RNA测序数据的相关性分析，以及TCGA数据集的cox和lasso回归分析，通过GEO数据集中得到证实，确定一个预测结直肠癌预后的23个基因特征。随后分析乳酸化相关基因风险与临床特征、生物学功能、免疫细胞浸润、免疫治疗反应等之间的关系。
研究结果
1.
结直肠癌中整体乳酸化水平上调并与肿瘤进展相关
首先对乳酸化样本进行验证，与正常组织相比，癌组织总体乳酸化水平升高（图2A、B）。同时进行免疫组织染色，CRC组织整体乳酸化水平显著增加并随分期增加而升高（图2C、D）。此外，早期与晚期患者较高的乳酸化水平均与预后不良相关（图2E、F）。通过回归分析表明，乳酸化水平始终是CRC的一个独立预后因素（图2G、H）。统计上来看，高乳酸化表现更高的复发率并伴有更晚期的肿瘤分期（图2I-K），揭示了乳酸化与疾病进展的关系。
图2
总体乳酸化水平在结直肠癌中上调，并与肿瘤进展相关
2.从单细胞转录组中鉴定 CRC 中的乳酰化相关基因 (LRG)
为鉴定主要乳酸化修饰基因，对单细胞测序数据深入分析，成功将所有细胞聚为22个不同组（图3A）。通过t-SNE可视化11个特定细胞簇（图3B），根据AUC评分将其分为高乳酸化和低乳酸化组（图3C）。此外相关性分析展示与乳酸化活性密切相关的基因（图3E）。通过基因集变异分析、基因本体和疾病本体分析，进一步研究LRGs分子特征，结果表明乳酸化在多个促肿瘤通路中发挥重要作用（图3F-H）。
图3 从单细胞转录组中鉴定 CRC 中的乳酰化相关基因 (LRG)
3.新LRG特征揭示对结直肠癌预后的强大预测能力
为了研究LRG在预测CRC预后中的作用，通过cox回归分析确定67个与CRC相关的候选基因（图4A），并采用lasso分析鉴定23个基因（图4B），以此作为LRG评分预测模型基础（图4C）。此外，通过ROC分析来评估其判别能力，在多个测试集均表现较强预测能力（图4D-F），是预测结直肠癌预后的一种强大工具。
图4 新LRG特征揭示对结直肠癌预后的强大预测能力
4.LRGS中心基因表达模式的验证
通过对scRNA-seq数据重新分析进一步确认构成LRGS的这些乳酸化基因在肿瘤微环境中的分布（图5A），细胞水平的23个LRGS富集分析表明与吞噬体、抗原加工等有关（图5B）。值得注意的是与正常细胞簇相比有多个细胞簇RNA表达水平显著升高（图5C）。此外，进一步检查LGRS在临床组织的水平（图5D）。通过对CRC组织和临近正常组织进行免疫组织化学分析，扩展得到一些核心基因蛋白质表达水平，与RNA一致（图5E-I）。
图5 LRGS 中心基因表达模式的验证
5.LRG信号的生物学机制预测
对多个LRG突变情况和突变基因进行相关性分析表明，LRG不携带大量突变但与促肿瘤密切相关（图6A、B）。根据功能富集分析揭示导致高危患者预后不良过程，高危组与低危组的富集结果如图6D、6E。GSVA分析显示基于风险评分的122条通路存在差异表达。值得注意的是，高危组与“NOTCH信号通路”、“WNT信号通路”等通路呈正相关，这些通路都有助于肿瘤的生长（图6F）。相关性分析揭示高低风险组之间的明显特征（图6G）。
图6 LRG信号的生物学机制预测
6.LRG评分重塑免疫细胞浸润的组织分布图谱
最近的研究强调了炎症微环境在结直肠癌发展中的关键作用，此文采用七种不同的算法进行分析，一致证明低风险肿瘤中T细胞浸润增强（图7A）。此外，通过CIBERSORTx对22种免疫细胞的评估揭示了T细胞亚型的显着差异（图7B）。单样本基因集富集分析凸显了低风险组中强大的抗肿瘤免疫反应（图7C）。在探索风险评分与免疫治疗生物标志物之间的关系时，我们观察到高风险组中免疫检查点基因（ICG）表达升高，这表明了潜在的治疗靶点（图7D）。通过多重免疫组织化学验证证实了ARL4C、ARPC1B和TERF2IP在肿瘤组织中的突出地位，（图7E、F），全面的分析了两者之间错综复杂的相互作用。
图7 LRG评分重塑免疫细胞浸润的组织分布图谱
7.LRG特征对免疫治疗的预测价值
研究预后模型对接受ICI治疗的CRC患者预测能力发现利用TIDE评分，高危组的排除评分、功能障碍评分显著增加，表明高危患者免疫可能性增加导致ICI有效性降低（图8A、B）。亚类映射(Submap)结果进一步表明低风险组可能对PD-1治疗更敏感（图8C）。IMvigor数据集显示低风险组的生存结果更好，抗pd-l1免疫治疗的反应也更好(图8D、E)。在GSE78220数据集中获得了一致的结果，进一步证实了低风险组对免疫治疗的良好反应（图8F、H）。
图8 LRG特征对免疫治疗的预测价值
8.结合LRG评分和临床参数的列线图进行精确预测
进行独立和多重预后分析，确定影响CRC预后的潜在因素，并证实LRGR是CRC的独立危险因素（图9A、B）。将基因与临床特征可视化后发现高危组T、N、M分期和临床分期值发生率较高，而与年龄和性别没有显著相关（图9C-F）。
图9 结合LRG评分和临床参数的列线图进行精确预测
9.为高LRGS组寻找潜在的治疗药物
为了确定LRGS高的CRC患者的潜在治疗选择，对化学药物和靶向药物进行了全面分析。在CTRP数据集中，GANT-61、NSC23766 和PRIMA-1成为潜在候选药物（图10B），而PRISM数据集重点关注罗米地辛、氟拉替尼、磷酸特地唑胺等（图10C）。此外，对四种化疗药物在两个组中的半抑制浓度进行评估（图10D-G）。发现9个LGRS相关基因与特定化疗药物敏感性相关（图10H）。
图10 为高LRGS组寻找潜在的治疗药物
文章小结
馆长再给大家捋一下思路，本研究深入探讨了结直肠癌领域中新兴的乳酸化领域，通过整合不同的组学数据类型使用多种方法进行分析，确定了一组在单细胞水平上高度指示乳酸化活性的独特基因。并在预测CRC患者生存结果方面的预后价值具有临床意义。这一突破性的发现不仅引入了一种新的预后指标来识别预后不良的结直肠癌患者，而且还提出了潜在的治疗靶点，为最大限度地提高结直肠癌治疗的功效提供了前所未有的见解。本研究内容丰富，多组学与验证紧密结合，
想在乳酸化方向做点新东西的伙伴们不要错过这个好思路哦，有条件的朋友可以自己动手试一试，没有分析条件的小伙伴们就可以来咨询馆长了，馆长随时等候您哦~~
本文信息：
A multi-dimensional approach to unravel the intricacies of lactylation related signature for prognostic and therapeutic insight in colorectal cancer
https://doi. org/10.1186/s12967-024-04955-9
公众号回复“原文”二字可以领取本文献，文献编号240705
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