中国科学技术大学尤业字团队JACS：铜螯合物靶向磷脂酰丝氨酸抑制PD-L1表达

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-17 15:18

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免疫检查点阻断疗法引领了肿瘤免疫治疗的革命，但其临床疗效却受到多种限制。临床结果表明，只有约20%的患者对治疗产生显著反应，整体响应率不理想。其中，癌细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）是重要的“幕后黑手”。在肿瘤进展与肿瘤治疗过程中，位于肿瘤细胞膜内的PS会逐渐翻转到细胞膜外，外翻的PS不仅充当免疫应答的抑制信号，同时促进肿瘤微环境中PD-L1表达，造成肿瘤免疫逃逸。目前PS靶向抗体在临床治疗效果不佳，同时存在可能引发副作用等问题，因此亟需开发新策略以克服这些局限。

针对肿瘤细胞外翻磷脂酰丝氨酸介导的免疫抑制及免疫耐受难题， 中国科大尤业字研究团队 构建多种金属螯合物筛选出特异性结合肿瘤细胞膜上PS的铜螯合物（CuFA），实现肿瘤靶向，阻断由PS介导的Gas6-TAM免疫抑制信号通路，下调肿瘤微环境中PD-L1的表达，有效激活抗肿瘤免疫反应，减少肿瘤负担，为治愈后实验小鼠提供长期免疫监测。相关研究工作于2025年1月11日发表于 Journal of the American Chemical Society 。

图1. CuFA阻断PS调控负反馈机制，逆转免疫抑制微环境示意图

1.新型金属螯合物设计

哺乳动物细胞四种主要的磷脂——磷脂酰胆碱 (PC)、磷脂酰乙醇胺 (PE)、鞘磷脂 (SM) 和 PS——不对称分布在膜的双层小叶上。PC和SM主要位于外层，而PE和PS主要位于细胞膜内叶。然而，在肿瘤发生和治疗过程中，PS逐渐翻转到肿瘤细胞膜的外层，使其成为选择性和强力结合PS的分子的潜在靶标。团队设计了螯合不同金属离子的三联吡啶头部和亲疏水尾部，通过筛选得到的CuFA，能特异性与PS强结合，实现肿瘤靶向并阻断PS与PS结合蛋白相互作用。