四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心刘瑾/西南交大谢超鸣/华西口腔医院王军合作团队于2024年10月21日在Nature communications在线发表文章 “Polyphenol-Mediated Redox-Active Hydrogel with H2S Gaseous-Bioelectric Coupling for Periodontal Bone Healing in Diabetes”。该研究基于团队前期研究基础（Zhou X, et al, Cell Rep.2022和Jia Z， et al, Adv Funct Mater，2021），以糖尿病牙周炎组织中内源性信号硫化氢和生物电为切入点，结合材料生物学和物理/化学生物学，利用多酚化学克服气体分子-电信号耦合的材料学技术难题，设计合成了一种多酚介导的硫化氢-生物电双相耦合水凝胶，并通过一系列体内外检测方法及测序分析方法探究其机制，揭示了硫化氢-生物电双相耦合通过促进牙周膜干细胞自噬，调控巨噬细胞脂质代谢和极化促进牙周软硬组织再生的机制。为高血糖炎症微环境中导电性、活性氧清除和硫化氢对牙周组织的协同作用提供了新思路，为设计气体-生物电生物材料以促进免疫相关疾病的功能组织再生提供新策略。
该研究设计了一种硫化氢气体-生物电偶联水凝胶(BNP-PEDOT-PSF-AG)，通过结合可缓释硫氢化钠牛血清白蛋白纳米颗粒(BNP)和具有较好导电性的聚多巴胺介导的聚(3,4-亚乙基二氧硫烯)的丝素微纤维(PEDOT-PSF)到明胶/海藻酸钠水凝胶中，期望通过气-电偶联逆转糖尿病牙周炎的炎性微环境，促进牙周组织功能性再生。在设计思路方面，利用PEDOT-PSF构建海藻酸钠/明胶（AG）水凝胶网络中的传导通路。首先，通过聚多巴胺(PDA)介导的保护提取工艺提取PSF。以PSF表面的儿茶酚基团作为锚定位点，完成EDOT原位自组装。其次，使用去溶剂化法将NaHS包裹在BNPs中，持续释放H2S。在水凝胶基质中，电子从PEDOT转移到PDA引起PDA的儿茶酚-醌氧化还原平衡，从而使水凝胶中保留了丰富的儿茶酚基团，在清除ROS、缓解氧化应激和调节局部免疫应答方面发挥重要作用。导电水凝胶偶联内源性电信号以改善细胞排列，增加Ca2+内流，进而促进成骨。同时，BNPs释放的低浓度H2S补充糖尿病患者牙周组织降低的硫化氢，促进MSC募集、血管生成和成骨生成以及M2巨噬细胞极化。水凝胶的儿茶酚-醌氧化还原平衡、导电性和H2S释放协同促进糖尿病牙周组织再生（图1）。
研究团队成功制备出了NaHS@BNP和PEDOT-PSF，赋予水凝胶可以持续释放H2S 和良好的导电性。在此体系中，导电PEDOT和还原性H2S的加入，加强了PSF儿茶酚-醌体系的氧化还原活性。此外，PEDOT-PSF在水凝胶中的均匀分散，使得应力沿纤维传递，赋予水凝胶良好的力学性能以及形变过程中的稳定导电性（图2）。
体外高通量电刺激(ES)中，该水凝胶表现出高糖炎症环境下的促进hPDLSCs成骨向分化的能力。进一步测序分析富集显示自噬、细胞迁移、血管生成、成骨分化相关基因表达差异，与该材料的促成骨功能密切相关。热图显示，BNP-PEDOT-PSF-AG组ATG2B、ATG12P1等自噬相关基因表达上调，而自噬负调控相关基因SQSTM1表达下调，推测除电信号引起的钙离子内流增加外，H2S气体和生物电协同作用通过上调自噬促进成骨（图3）。
得益于酚羟基（来源于PEDOT-PSF）和H2S的协同作用，BNP-PEDOT-PSF-AG气-电偶联水凝胶表现出优异的自由基清除特性及免疫调节作用。进一步机制探究提示PEDOT-PSF和H2S协同作用通过调控巨噬细胞内脂质代谢，参与免疫调节（图4）。
综上，研究团队针对糖尿病性牙周炎的病理微环境，通过将导电PEDOT-PSF和基于BNP的H2S缓释系统整合到一个物理化学双交联AG网络中，逆转炎性微环境。气电耦合水凝胶在治疗糖尿病患者的牙周炎方面显示出许多优势：①PEDOT-PSF和H2S的ROS清除作用，减轻了牙周局部炎症和氧化应激，减少牙周组织中破骨细胞；② PEDOT-PSF与H2S协同作用通过调节巨噬细胞脂质代谢参与巨噬细胞极化调控；③ BNPs持续释放H2S，募集MSCs至牙周组织，在 PSF的作用下，附着在水凝胶上，为随后的成血管和成骨提供细胞来源；④PEDOT-PSF与H2S协同上调PDLSCs自噬水平促进成骨；⑤ PEDOT-PSF赋予水凝胶良好的导电性，传递内源性生物电，Ca2+内流增加，促进成骨；⑥水凝胶传递的内源性生物电引导细胞有序排列，促进牙周膜再生。该水凝胶通过传递生物电、减轻氧化应激、减少炎症、免疫调节、MSC募集和成骨的协同作用，实现了牙周组织有序重建（图5）。该研究为高血糖炎症微环境中传导性、活性氧清除和硫化氢对牙周组织的协同作用提供了新思路，为设计气体-生物电生物材料以促进免疫相关疾病的功能组织再生提供新策略。
四川大学华西医院国家老年疾病临床研究中心刘瑾副教授和西南交大谢超鸣研究员为该论文的共同通讯作者，四川大学华西口腔医院方欣怡博士和王军教授为本论文的共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金、四川省科技计划项目、中央高校基本科研业务费资助项目、四川省卫生健康委员会医学科技计划项目、西南交通大学新型交叉学科培育基金、四川大学华西口腔医院探索与研发项目交叉学科创新项目等资助。
参考文献
1.Zhou X, Liu J, Zheng Y, Zhang Z, Wu Y, Yang W, Liu J, Huang Y, Yi Y, Zhao Z, Xiao H, Mo X, Wang J. SM22α-lineage niche cells regulate intramembranous bone regeneration via PDGFRβ-triggered hydrogen sulfide production. Cell Rep. 2022 May 3;39(5):110750. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110750. PMID: 35508129.
2.Gong J, Ye C, Ran J, Xiong X, Fang X, Zhou X, Yi Y, Lu X, Wang J, Xie C, Liu J. Polydopamine-Mediated Immunomodulatory Patch for Diabetic Periodontal Tissue Regeneration Assisted by Metformin-ZIF System. ACS Nano. 2023 Sep 12;17(17):16573-16586. doi: 10.1021/acsnano.3c02407. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37578444.
3.Yuan W, Huang M, Wu Y, Liu J, Zhou X, Wang J, Liu J. Agaricus blazei Murrill Polysaccharide Attenuates Periodontitis via H2 S/NRF2 Axis-Boosted Appropriate Level of Autophagy in PDLCs. Mol Nutr Food Res. 2023 Nov;67(22):e2300112. doi: 10.1002/mnfr.202300112. Epub 2023 Sep 29. PMID: 37775336.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53290-6
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