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Cell | 通过小分子诱导组织低氧状态可逆转神经损伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-17 09:00

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撰文丨雪月

氧气作为 200 多种生化反应的底物，对人体健康至关重要。然而，过量的氧气也具有毒性。研究表明，线粒体疾病会降低全身的氧气消耗，从而导致氧供需之间的不平衡。这种不平衡会导致组织高氧状态，这在主要的线粒体疾病小鼠模型——Ndufs4 基因敲除小鼠中得到了验证。该模型缺少电子传递链中复合体 I 的一个关键亚基，能够再现 Leigh 综合征（最常见的儿科线粒体疾病）的病理特征。类似的高氧现象也出现在线粒体疾病患者中，由于组织氧提取能力受损，他们的静脉血氧饱和度升高。

值得注意的是，长期暴露于吸入性低氧（相当于 4500 米高海拔环境）能够使这些组织的高氧状态恢复正常，并显著延长 Ndufs4 KO 小鼠的寿命。更令人惊讶的是，这种干预甚至可以在疾病晚期逆转神经病变。最近的研究进一步揭示了低氧疗法在线粒体疾病中的治疗潜力。研究表明低氧可改善 Friedreich 共济失调（Friedreich’s ataxia）小鼠模型的运动缺陷。有研究利用全基因组 CRISPR 筛选技术，在比较低氧与常氧环境时，鉴定出了 75 种可能受益于低氧治疗的单基因疾病。

此外，长期低氧可缓解代谢综合征的多个方面。这些发现与流行病学证据一致，即生活在高海拔地区的人群患心血管疾病、肥胖和糖尿病的发病率较低。综合来看，这些结果表明，低氧可能是一种针对多种疾病（从罕见的遗传疾病到常见疾病）的潜在治疗策略。

近日，来自加州大学旧金山分校的 Isha H. Jain 团队在 Cell 上发表题为 HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases hemoglobin-oxygen affinity 的文章。该研究表明，小分子HypoxyStat 通过提高血红蛋白的氧结合亲和力，诱导组织低氧状态，可有效延长 Leigh 综合征（Ndufs4 KO）小鼠的寿命并逆转神经损伤，提供了一种可行的低氧治疗策略。

研究团队发现 HypoxyStat 在已有文献中显示出与 GBT-440 相似的 p50降低能力，表明其可能是一种更优的候选药物。作者研究了 HypoxyStat 的化学结构，并使用计算机模拟其与 Hb 的结合位点，测量 HypoxyStat 处理的红细胞的氧解离曲线 (Oxygen-dissociation curve) ，并比较 HypoxyStat 与 GBT-440 （另一种左移 Hb-O₂ 结合曲线的小分子）的 p50值（50% Hb 氧饱和所需的氧分压）。分析显示HypoxyStat 与 Hb 结合后，导致氧解离曲线左移，p50值降低 82%，比 GBT-440 更强。这意味着 HypoxyStat 可有效减少组织氧释放，诱导组织低氧状态。

接下来作者通过小鼠实验，比较 HypoxyStat 口服给药（400 mg/kg）与吸入 11% 氧气的生理效应。实验观察低氧相关的生理指标，如红细胞生成素 (Epo) 水平、血细胞比容 (Hematocrit) 、血糖浓度等，并测量小鼠脑组织中的低氧相关基因表达（HIF 目标基因）。实验结果发现HypoxyStat 诱导的低氧状态与 11% 吸入性低氧效果类似。低氧反应标志物（如 Epo 和 HIF 相关基因）在 HypoxyStat 组中显著升高。说明 HypoxyStat 可作为一种非气体形式的低氧治疗手段。

接下来作者采用 Ndufs4 KO 小鼠（Leigh 综合征模型），从 p30 （疾病前期）开始每天给予 HypoxyStat（400 mg/kg）。观察小鼠的生存期、体重变化、行为能力（旋转杆实验、开放场实验）、体温等指标，并进行脑组织病理分析（Iba1 染色）评估神经损伤情况。结果显示HypoxyStat 使小鼠寿命延长 3-4 倍，与吸入性低氧治疗的效果相当，体重增加、运动能力提高、体温恢复正常，脑部病理损伤（如小胶质细胞激活）显著减少，提示 HypoxyStat 可能具有神经保护作用。

最后作者检测HypoxyStat 是否可逆转晚期 Leigh 综合征症状。作者在 Leigh 综合征晚期（p50）才开始给药，评估其对疾病逆转的能力，并观察生存期、体重、神经病理（Iba1 染色）、行为学改善情况。实验发现即使在晚期给药，HypoxyStat 仍可显著延长生存期。体重恢复、运动能力改善，神经损伤减轻，表明其不仅可预防疾病，还可逆转晚期病理过程。

该文章揭示了 HypoxyStat 可有效提高 Hb-O ₂ 亲和力，减少组织氧供给，产生类似高原低氧的生理效应。在 Leigh 综合征小鼠模型中，HypoxyStat 显著延长寿命、改善神经病理和行为障碍，甚至可在晚期逆转疾病进展。HypoxyStat 作为一种非气体的低氧治疗方法，具有良好的临床转化潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029

制版人：十一

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