KRAS G12C突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中一种常见的驱动基因突变，但长期以来，针对这一突变的治疗手段较为局限，传统化疗和免疫治疗对这类患者疗效有限，多数患者面临快速进展的困境。因此，临床亟需针对KRAS G12C突变的精准治疗药物。格索雷塞作为高效选择性KRAS G12C抑制剂，展现了显著的疗效和良好的安全性，为患者带来了新的希望。
本文邀请上海交通大学附属胸科医院顾琳萍医生分享两例晚期非小细胞肺癌患者的治疗经历，并邀请李子明教授进行点评探讨格索雷塞在KRAS G12C突变患者中的治疗优势及临床实践启示
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病例1：KRAS G12C突变晚期肺鳞癌后线治疗患者
病例特点：左肺鳞癌Ⅳ期，KRAS G12C突变，合并TP53、AR共突变，多线化疗/免疫治疗均快速进展或不可耐受，格索雷塞单药治疗，PFS长达28个月。
患者信息：
男性，63岁，因“咳嗽咳痰伴后背隐痛不适1月”就诊， 有吸烟史40年，每日约40支。有饮酒史40年，每日约150ml白酒。父亲有“胃癌”史。
病理检查：
1. (LB1+2肿块活检)非小细胞癌,结合免疫组化,倾向鳞状细胞癌。
2. KRAS基因(NM_033360.3) 2号外显子错义突变,c.34G>T(p.G12C),丰度:8.96%；TP53基因(NM_000546.5) 8号外显子无义突变,c. 796G>T(p.G266*), 丰度: 2. 74%；AR基因(NM_000044.3)7号外显子错义突变,c. 2519A>T(p.D840V),丰度:3.36%
诊断：
支气管肺癌，原发性，中央型，左肺鳞癌，cT2（侵犯左肺动脉）N1M1（骨）IVB期，PS 1；基因检测：KRAS基因 p.G12C, 丰度: 8.96%；TP53基因 p.G266*, 丰度: 2.74%；AR基因 p.D840V, 丰度: 3.36%。
治疗经过：
注：D3S-001：KRAS G12C抑制剂；AK112：PD-1/VEGF双特异性抗体；AK127：TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)单抗。
病例2：KRAS G12C突变晚期肺腺癌伴脑转移患者
病例特点：右肺腺癌Ⅳ期，KRAS G12C突变，伴脑转移，合并多个共突变，化疗/免疫/局部治疗后进展，格索雷塞单药治疗，PFS已超20个月，目前仍在持续用药。
患者信息：
男性，74岁，无吸烟史，因咳痰带血就诊。
支气管镜与病理检查：
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气管镜检查并行右肺下叶及中叶活检，下叶开口刷检
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活检病理：腺癌
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基因检测KRAS突变（具体位点不详）
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PD-L1(70%+)
诊断：
支气管肺癌，原发性，右肺，中央型，腺癌，cT2N3M1b（脑），Ⅳ期，PD-L1(70%+)， 基因检测KRAS突变（具体位点不详），PS 1。
治疗经过：
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完善NGS检测：
2022-06-14 病理会诊：（肺活检）低分化癌，结合原单位免疫组化TTF1+、CK7+、P63-、NapsinA少+，符合低分化肺腺癌。
取原始标本做NGS:
1. KRAS基因(NM_033360.3) 2号外显子错义突变, c.34G>T(p.G12C), 丰度: 3.43%；
2. 共突变：BRAF基因(NM_004333.4) 15号外显子错义突变；STK11基因(NM_000455.4) 6号外显子剪切区域突变；TP53基因(NM_000546.5) 11号外显子终止密码子丢失；TSC2基因(NM_000548.4) 27号外显子移码突变；BRCA2基因(NM_000059.3) 11号外显子错义突变；BRCA2基因(NM_000059.3) 14号外显子错义突变；ERBB3基因(NM_001982.3) 15号外显子错义突变；NF1基因(NM_000267.3) 13号外显子错义突变；ROS1基因(NM_002944.2) 37号外显子错义突变。
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局部治疗：
2022-08-03行肺部病灶射波刀治疗 剂量：35Gy/5fx，此后随访。2023-03-29外院PET-CT提示右肺病灶进展，右侧大量胸前积液，2023-04-10行右侧胸腔胸水引流，共引出胸水2970ml。
安全性：
主要不良事件为γ-谷氨酰胺转移酶升高，经保肝治疗可控。
KRAS G12C是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动突变，与不良预后显著相关（一项回顾性研究显示，KRAS G12C突变患者的OS显著低于野生型患者，中位OS 18.3 vs. 26.7个月，HR=1.66），传统化疗及免疫治疗对这类患者疗效有限
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。格索雷塞作为选择性KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变KRAS蛋白，阻断下游信号通路，为这类患者提供了精准治疗选择。其单药用于NSCLC二线及以后治疗的关键性2期注册研究（D1553-102研究）中，经独立评审委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）为52.0%（95%CI：42.8-61.1），疾病控制率（DCR）为88.6%（95%CI：81.6-93.6），中位PFS为9.1个月（95%CI：5.6-10.3），中位OS为14.1个月（95%CI：11.5-17.3）
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在本次分享的两例患者中，格索雷塞均展现了显著疗效。第1例为中老年男性，左肺鳞癌患者。尽管针对非小细胞肺癌基因突变患者的靶向治疗已经取得巨大进展，但由于鳞癌的驱动基因突变率较低，鳞癌患者的基因检测与靶向治疗往往处于被忽视的地位，治疗手段以化疗、免疫治疗为主。肺鳞癌的KRAS突变又常伴随其他驱动基因共突变（如TP53、PIK3CA、CDKN2A等），形成复杂的分子亚型，导致此类患者对化疗、免疫治疗的反应率偏低，预后较差
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此患者存在KRAS G12C突变，且合并TP53（p.G266*）及AR（p.D840V）突变，反映了肺鳞癌中KRAS突变的典型共突变背景。患者经历了化疗、免疫等多线治疗，均在2-3个月内快速出现进展，也反应出此类患者所广泛面临的治疗困境。
令人欣喜的是，接受格索雷塞靶向治疗后，患者在1个月后随访时，即看到肿瘤病灶明显的缩小，在整个治疗过程中，格索雷塞单药治疗的PFS更是长达28个月，并且治疗期间并未出现严重或不可耐受的不良反应。这提示我们，
基因检测与靶向治疗对于肺鳞癌患者同样有着重要的临床意义；对于传统化疗/免疫治疗失败的肺鳞癌患者，KRAS G12C抑制剂可以提供有效的后线治疗选择
