外泌体和外泌体microRNA“担任”了肿瘤医生

原发性肝癌（PLC）是最常见的恶性肿瘤之一，肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因，目前亟需确定其增殖和转移的分子机制，并确定更具体的生物标志物来预防肝癌。

外泌体作为生物信息交换的物质运输载体以及通过递送一系列生物分子来调节细胞微环境是重要的。有研究表明，外泌体的内容物在肿瘤细胞中被精确调整，这意味外泌体可能在肿瘤形成和发展过程中起重要作用。因此，外泌体的内容物可能是早期肿瘤和肿瘤转移的特异性诊断生物标志物。

外泌体正是人类所期待的治疗和预防肝癌的媒介。外泌体在HCC发生和发展中的作用主要分成以下三点：

1. 外泌体miRNA在HCC中的作用。一些研究已经表明，特异性miRNA与肝癌的发生和发展有关（见图1），并起着重要作用，如在肝癌组织与正常肝组织中，证明了miR-21、miR-221和miR-222相比增长，而miR-122-A、miR-145、miR-199-A和miR-223减少。来自HCC的外泌体miRNA总结于表I中。

图1

miRNA在体细胞与其自分泌或旁分泌外泌体之间表达水平差异巨大，还可以通过外泌体在细胞间转移，并且可以影响靶细胞，在肿瘤侵袭，转移和耐药性中起重要作用。

表1

2. 外泌体介导的HCC免疫逃逸。外泌体中的成分可能抑制淋巴细胞增殖、帮助病毒伪装等方式介导肝炎病毒从人体免疫系统逃逸，导致持续感染。

3. 外泌体介导的HCC转移和侵袭。外泌体作为肝癌细胞和靶细胞之间信号转导的独特且重要的机制，可以用于传播癌症基因和蛋白质，它们在肝癌侵袭转移过程中起着重要作用。

通过对外泌体对HCC作用，科学家已经预想并实现一些相关应用。

一是作为诊断标记物。由于外泌体的保护性脂质膜，它们的DNA，RNA和蛋白质的含量不易降解，这使得新鲜和保存的样品可用于分析，而其携带来源于肿瘤细胞的特定生物标志物，其内容物的浓度与肿瘤细胞和肿瘤微环境的侵袭能力相关（见图2）。有证据表明miR-21在肿瘤发生和肿瘤发展中起重要作用。由于肿瘤患者的miR-21血清含量极低，但新研究表明血清来源的外泌体中的miR-21水平在癌症患者中显着增加，尤其是在患有恶性胶质瘤和食管鳞状细胞癌的患者中，这表明外泌体miRNA会可能成为癌症诊断和治疗的标志。

二是改变HCC在化疗中的耐药性。肝癌患者容易对常规化疗药物产生耐药性（见图2），如5-氟尿嘧啶和多柔比星，肝癌效果往往因此不明显。最近的研究表明，miR-122通过下调耐药相关基因（包括多药耐药基因-1，谷胱甘肽S转移酶-π和多药耐药相关蛋白）以及通过调节细胞凋亡相关基因表达来改变HCC细胞的化疗敏感性，相关基因如Bcl-2-like2，和细胞周期相关蛋白，如细胞周期蛋白B1。