强烈的噪声会损害内耳中的螺旋神经节神经元（SGN），影响轴突再生受限，并导致噪声诱导性听力损失（NIHL）。
2024年11月19日，复旦大学步文博、任冬冬和刘艳颜共同通讯
在
ACS Nano
在线发表题为
“
Ultrasound-Triggered NO Release to Promote Axonal Regeneration for Noise-Induced Hearing Loss Therapy
”
的研究论文。
该研究设计了一种超声触发的一氧化氮（NO）释放，以增强SGN中受伤轴突的发芽和再生。
作者利用空心硅纳米颗粒负载亚硝基化N-乙酰半胱氨酸，得到HMSN-SNO。利用具有骨穿透性的低强度超声刺激，实现了耳蜗内HMSN-SNO可控释放NO。患有NIHL的小鼠暴露于过度噪音后24小时内观察到毛细胞和SGN之间的突触连接普遍丧失。然而，这种损失可以通过联合治疗逆转，使听力功能从83.57分贝恢复到65.00分贝SPL。HMSN-SNO的多功能效应清除活性氧（ROS）以逆转病理微环境，同时上调CREB/BDNF/EGR1信号通路，增强神经可塑性并促进神经元轴突的再生。
上述发现强调了纳米医学在神经可塑性调节方面的潜力，有望推进基础研究和神经系统疾病的深入治疗。
噪声性听力损失（NIHL）是由于长时间或强烈的噪声暴露，对听觉系统造成损害，是工业中获得性听力损失的主要原因。
内耳中，强烈的噪声刺激触发毛细胞中线粒体有氧呼吸的增加和活性氧（ROS）的产生，导致突触结构损伤和螺旋神经节神经元（SGN）的轴突变性。
虽然抗氧化治疗已取得临床治疗效果，但SGN轴突自发再生与毛细胞建立突触连接仍受到严重限制。因此，神经元损伤后去除ROS并不能有效恢复听力，促进SGN中的轴突再生已成为新的治疗目标。
目前，对螺旋神经元的干预包括人工耳蜗植入或应用BDNF等营养因子来提高SGN的轴突存活率。
虽取得了进展，但其侵袭性或对内源性神经营养稳态的破坏难以满足临床需求。脊椎动物中一氧化氮（NO）可作为细胞间信使，参与各种生理过程。研究表明，NO可以迅速扩散到不同的组织和物理屏障中，作为神经生长和再生的促进剂。
在强烈的噪声刺激后，听觉上皮nNOS的表达降低，导致内源性NO的合成减少。
此外，氧化应激诱导的听觉上皮损伤导致NOS1表达降低。
上述发现表明，内源性NO水平不足以在噪声损伤时刺激轴突再生，但NO在修复听觉损伤方面意义重大。
图1 超声触发的NIHL促进神经再生示意图（摘自
ACS Nano
）
该研究提出了一种超声触发的内耳NO释放策略，以促进SGN的轴突再生，实现听力恢复。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种强大的抗氧化剂，能够有效中和ROS且具有出色的生物相容性，被批准用于临床预防听力损失。
NAC含有巯基，可以通过化学修饰形成亚硝基硫醇，充当NO供体。空心硅纳米颗粒（HMSN）负载亚硝基化N-乙酰半胱氨酸（NAC-SNO），可有效保护药物免受外部干扰。中空硅纳米颗粒可以通过圆形窗膜渗透到内耳中发挥作用，因此作者通过一次性鼓室内注射给药进行治疗。当在颅骨外受到超声刺激时，NAC-SNO中的低能硫-氮键断裂，同时释放NAC和NO。
在受NIHL影响的小鼠中，作者观察到在HMSN-SNO和超声刺激180s后，在8至24kHz的频率范围内，平均听力阈值从83.57恢复到65.00 dB SPL。
内耳的组织学分析显示神经纤维突起再生增强。同时，体外实验表明，联合疗法显著减少了C17.2细胞（一种神经干细胞系）的凋亡，通过CREB磷酸化上调BDNF，随后激活EGR1以促进神经可塑性。
通过利用低强度超声和化合物可控释放，该方法对由氧化应激相关损伤引起的获得性听力损失以及一系列其他神经系统疾病均具有治疗潜力。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12676
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