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在《Science》期刊发表的这篇文章中，美国哈佛大学的研究团队探讨了罕见的生殖系结构变异（SVs）如何增加儿童实体瘤的风险。尽管儿童癌症相对罕见，但它们是儿童死亡的重要原因，其生物学特性尚不如成人恶性肿瘤那样被充分理解。Gillani等通过分析患癌儿童、其父母及无关对照的遗传数据，发现结构变异也对实体瘤的风险有贡献，尤其是神经母细胞瘤。研究显示，这种疾病与神经发育基因的改变有关，特别是在男性中，这一现象的原因尚不清楚。
这篇研究由哈佛大学的研究团队完成，发表在《Science》期刊上，探讨了罕见的生殖系结构变异（SVs）对儿童实体肿瘤风险的影响。儿童癌症虽然相对罕见，但它们是儿童死亡的重要原因，其生物学特性尚不如成人恶性肿瘤那样被充分理解。由于这些肿瘤通常在早期发病，遗传因素可能在其发展中扮演重要角色。然而，目前仅有少部分儿童癌症患者被发现携带生殖系突变。
在这项研究中，研究人员通过分析患有癌症的儿童、他们的父母以及无关的对照组的基因数据，发现结构变异，这种较少研究的生殖系变化类型，也会增加实体肿瘤的风险，尤其是神经母细胞瘤。研究表明，这种疾病与神经发育基因的改变有关，尤其是在男性中，这一现象的原因尚不清楚。通过对1765名受影响的患者、943名未受影响的父母和6665名成人对照的生殖系基因组测序分析，研究团队发现，罕见的生殖系结构变异在儿童实体肿瘤患者中更为常见，尤其是在神经母细胞瘤患者中，这些变异可能扰乱基因的功能并影响染色质结构，进而导致肿瘤的发生。研究估计，罕见的生殖系结构变异可能解释了1.1%到5.6%的儿童癌症遗传责任，这表明它们在儿童实体肿瘤的遗传易感性中扮演着重要角色。
研究表明，罕见的生殖系结构变异（SVs）是儿童实体肿瘤的重要风险因素。通过对1765名患有实体肿瘤的儿童、他们的943名未受影响的父母以及6665名成人对照的生殖系基因组测序分析，研究发现，特别是在神经母细胞瘤中，超罕见的SVs会导致高表达、突变受限基因的功能丧失，以及预测会破坏染色质域边界的非编码SVs。这些SVs在男性儿童中表现出性别偏向的风险关联，尤其是在神经母细胞瘤中，表明这些变异可能通过影响神经发育相关基因来增加肿瘤风险。
研究还发现，罕见的生殖系SVs在神经母细胞瘤患者中富集，尤其是那些影响DNA损伤修复基因的SVs。此外，超罕见的SVs与染色质域边界的重叠在神经母细胞瘤患者中也表现出显著的富集，这表明非编码SVs可能通过影响基因调控和染色质结构来促进肿瘤发生。总体而言，罕见的生殖系SVs解释了1.1%到5.6%的儿童癌症遗传责任，强调了这些变异在儿童实体肿瘤遗传易感性中的重要性。
尽管儿童癌症相对罕见，但它们是儿童死亡的重要原因，其生物学特征不如成人恶性肿瘤那么明确。研究显示，罕见的胚系结构变异是导致这些实体瘤的重要风险因素之一，特别是在神经母细胞瘤中。
1. 风险因素识别：该研究揭示了罕见的胚系结构变异（SVs）作为儿科实体瘤（如神经母细胞瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤）的重要风险因素，特别是在男性患者中。这为识别高危个体提供了新的生物标志物，可能有助于早期干预和预防。
2. 遗传咨询与检测：识别这些胚系变异可以直接应用于临床遗传咨询和检测，帮助家长和医生更好地理解儿童癌症的遗传风险，并在诊断和管理中做出更明智的决策。
3. 个性化治疗策略：了解这些结构变异如何影响基因表达及其在肿瘤发生中的作用，可以推动个性化治疗策略的发展，改进现有的治疗方案，减少毒副作用。
4. 推动进一步研究：这项研究为揭示儿科癌症的“缺失遗传性”提供了新的视角，提示需要进一步探索其他未发现的致病基因和机制，以全面理解这些肿瘤的病因。
1. 样本选择与序列分析： 样本包括1765名患有实体瘤的儿童，943名未受影响的父母，以及6665名成年对照。 使用全基因组测序（WGS）数据来分析这些样本，并比较罕见生殖细胞SVs在儿童患者与成年对照之间的分布。
2. 结构变异检测与分析： 通过GATK-SV等工具进行SV的检测和基因型鉴定。 评估SV的频率、大小及其对基因功能的影响，重点关注基因破坏性的SVs。
3. 统计分析与关联研究： 实施类别广泛的关联研究（CWAS），评估SVs在不同基因功能类别中的富集情况。 特别关注与神经发育相关的基因以及DNA损伤修复基因在神经母细胞瘤和尤文肉瘤中的富集。
4. 功能验证与表达分析： 结合基因表达数据进行交叉验证，分析SV对患者肿瘤中基因表达的影响。 探讨非编码SVs对拓扑相关域（TAD）边界的影响，并评估其在神经母细胞瘤中的富集。
5. 性别偏倚与风险评估： 发现超大规模的生殖细胞SVs在男性儿童中是实体瘤的性别偏倚风险因素。 通过性别和遗传祖先调整后的遗传模式分析，评估SVs对肿瘤易感性的贡献。
6. 遗传力估算： 估算罕见生殖细胞SVs对神经母细胞瘤和尤文肉瘤的遗传力贡献，范围在1.1%至5.6%之间。
数据解读
图1：9373名儿童癌症患者和对照中的生殖系结构变异概况
图1旨在分析9373名儿童癌症患者和对照中的生殖系结构变异（SVs），以揭示其在不同遗传背景下的分布和特征。
A. 研究的关键数据集和分析路线图。此图展示了研究中使用的数据集和分析方法的总体框架。
B. 研究队列结构总结。此图展示了在排除低质量全基因组测序样本后，研究队列的结构。ICGC代表国际癌症基因组联盟，TopMed代表精准医学的跨组学研究。
C. 基于常见的高质量SVs的前两个主成分，将个体按大陆遗传祖先群体进行聚类。此图显示了不同大陆遗传祖先群体的个体分布。
D. 每个基因组平均检测到7275个高质量SVs，且与样本的祖先相关，这与人类人口历史的预期一致。此图显示了不同祖先群体中SVs的平均数量。
E. 大多数SVs是罕见的（等位基因频率<1%）。此图展示了常见SVs、罕见SVs和单例SVs的等位基因频率和计数。
F. 大多数SVs较小（<1 kb）。此图展示了不同类型SVs（如缺失、重复、多等位基因CNV、插入、倒位）的大小分布。
G. 新发SVs的平均大小显著大于单例、罕见或常见遗传SVs。此图比较了不同类型SVs的平均大小。
H. 新发SVs导致基因破坏性后果的可能性显著高于单例、罕见或常见遗传SVs。此图比较了不同类型SVs对基因功能的影响。
结论：研究揭示了儿童癌症患者和对照中生殖系结构变异的分布特征，显示新发SVs在大小和基因破坏性后果方面与遗传SVs存在显著差异。
图2：大型生殖系拷贝数变异（CNVs）以性别特异性方式增加儿童实体瘤的风险
图2探讨了大型生殖系结构变异（SVs）与儿童实体瘤风险之间的关系，并分析了性别差异。
A. 为了识别大型生殖系结构变异，在1744名儿童癌症患者和4983名匹配祖先的成人对照中，鉴定了143个罕见（等位基因频率<1%）、大型（>1 Mb）的生殖系结构变异。
B. 通过全基因组测序（WGS），基于X和Y染色体的倍性（拷贝数）估计，确定了样本的性别。
C. C. 发现儿童实体瘤与84个不平衡的结构变异之间存在关联，而未观察到与同等大型但平衡的罕见结构变异的显著关联。
D. 将（C）中的结果限制于常染色体，并按男性（核型XY）和女性（核型XX）样本进行分层分析。
E. 分析了携带至少一个大于x轴指定大小的不平衡生殖系结构变异的患者和对照的比例。
F. 基于（D）中的数据，展示了单一结构变异大小与对应儿童癌症的比值比（OR）之间的关系，使用三次平滑样条表示。阴影区域为所有组织学中两性合并模型的95%置信区间。
G. 所有常染色体、罕见、不平衡结构变异所改变的核苷酸总和在患者和对照之间无显著差异。
结论：大型生殖系不平衡结构变异与儿童实体瘤风险存在性别特异性关联，而平衡结构变异未表现出类似关联。
图3：儿科癌症患者携带过量影响疾病相关基因的罕见生殖系结构变异（SVs）
图3旨在探讨儿科癌症患者中罕见生殖系结构变异对疾病相关基因的影响。
A. 为了比较儿科癌症患者与成人对照组之间所有生殖系结构变异对蛋白编码基因的破坏情况，对每个个体的基因组进行了分析。结果显示，儿科癌症患者中被生殖系结构变异破坏的蛋白编码基因数量显著高于成人对照组。
B. 为了分析罕见基因破坏性结构变异在患者与对照组中的富集情况，作者发现这些变异在患者中较对照组更为富集，并且这种富集与结构变异的频率呈反比。阴影区域表示所有组织学的95%置信区间。
C. 在两个独立的单例结构变异子集中发现了类似的富集，这些子集对基因功能的预测后果相反：功能丧失和全基因拷贝增加。
D. 在神经母细胞瘤和尤文肉瘤中进行了基因组关联研究（CWAS），结合六层过滤器对编码结构变异类型进行分类以进行负担测试。
E. 在神经母细胞瘤中，29种结构变异类别超过了Bonferroni显著性水平，包括影响突变约束基因和在成人肾上腺中表达的基因的单例功能丧失结构变异。F. 在尤文肉瘤中，没有单一类别的结构变异在患者或对照组中达到Bonferroni显著性水平，尽管多个类别在生物学上具有潜在兴趣的变异在名义上显著。结论：研究表明，儿科癌症患者中存在过量的罕见生殖系结构变异，这些变异影响了与疾病相关的基因，并在不同癌症类型中表现出不同的富集模式。
图4：儿科癌症患者的罕见生殖系SVs扰乱关键通路和肿瘤中的基因表达
图4探讨了罕见生殖系结构变异（SVs）在儿科癌症患者中对关键通路和基因表达失调的影响。具体来说，图4展示了这些SVs如何在前癌变组织及其后的肿瘤中改变基因表达。
图4A展示了用于CWAS（类别宽泛关联研究）分析的单例SV类别之间的关系。它强调了那些基因失功能（LoF）缺失在约束基因中的SVs在神经母细胞瘤（neuroblastoma）中具有显著的效应。
图4B显示了单例SVs与GO生物过程的关联。其中，在神经母细胞瘤中，与神经发生和突触传递相关的基因集被显著富集，提示这些SVs可能影响到神经系统的发育过程。图4D比较了由单例SVs影响的基因在常规组织中的表达，发现儿科癌症患者中特异受影响的基因在正常组织中表达更高。图4E和4F通过分析已知SVs对肿瘤中基因表达的影响，发现这些SVs会降低肿瘤样本中受影响基因的表达，特别是在原发癌组织已表达的基因中。
总结来说，图4证明了单例SVs对基因表达的显著影响，尤其是在疾病组织起源相关的基因中，这可能导致相关的生物过程失调，并最终在肿瘤中表现为基因表达的失调。这部分研究揭示了这些SVs在儿科癌症中的潜在关键作用，为理解其病理机制提供了新的视角。
图5：在儿科实体肿瘤患者中识别出损害已知癌基因的生殖系SVs
图5主要关注于鉴定和分析在儿科实体肿瘤患者中对已知癌基因产生影响的罕见生殖系结构变异（SVs）。
图5A显示了在Ewing肉瘤和神经母细胞瘤中发现的一些涉及DNA损伤修复基因（如PALB2和BARD1）的生殖系失功能（LoF）缺失，表明这些基因的破坏可能与这些癌症的发生相关。
图5B描述了一些已知的癌症易感基因的失功能SVs（如PHOX2B和FANCA），这些SVs在患儿中携带，但却遗传自未受影响的父母，这可能提示这些SVs具备不完全外显性。
图5C展示了与癌症相关通路（如RAS-MAPK）上关键基因的拷贝数增加或复杂SVs的影响，并在神经母细胞瘤和骨肉瘤患者的肿瘤样本中表现出特定基因（如RAF1，TMEM40）表达的改变（见图5D）。
图5E提到了某些罕见多态性SVs（如ERCC2的拷贝数增加）在Ewing肉瘤患者中的频率比在健康对照中更高，提示这些多态性可能与疾病风险增加有关。
