在接受
基于免疫检查点阻断的癌症免疫疗法(如程序性死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)的患者中，免疫抑制肿瘤微环境强烈影响应答率。
2024年8月26日，
中国科学院纳米科学卓越中心
王海、聂广军、重庆医科大学Ran Haitao
共同通讯在
Nature Nanotechnology
（IF=38）
在线发表题为
“
Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade
”
的研究论文，
该研究
证明了金属离子螯合L-苯丙氨酸纳米结构与短期饥饿(STS)协同作用，重塑乳房和结直肠肿瘤的免疫抑制微环境。
这些纳米结构调节树突状细胞的电生理行为，并通过NLRP3炎性体和钙介导的核因子-κB途径激活它们。STS通过氨基酸转运体促进纳米结构的细胞摄取，并在树突状细胞成熟和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞反应中发挥关键作用。
这项研究证明了金属离子螯合L-苯丙氨酸纳米结构在激活免疫应答中的潜在作用，以及STS治疗在改善纳米材料介导的癌症免疫治疗中的作用。
基于免疫检查点阻断(ICB)的癌症免疫疗法在多种癌症患者中显示出有希望的临床疗效。然而，临床观察表明，只有一小部分患者从ICB免疫治疗中获得持久的临床益处。介导免疫耐受的机制可能是由于免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的建立，该环境限制了细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的浸润和消耗，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关中性粒细胞(TANs)、未成熟树突状细胞(DCs)和调节性T细胞(Tregs)。
因此，逆转免疫抑制屏障已被广泛研究，以提高ICB免疫治疗的疗效，特别是在治疗实体瘤方面。
尽管肿瘤和淋巴器官内的
DCs
数量较少，但研究表明
DCs
的成熟对于肿瘤特异性免疫的激活至关重要。为了诱导成熟树突细胞触发初始免疫反应，近几十年来发现了病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs) 。除了这些危险信号外，还有DC功能，包括成熟，细胞因子产生和
迁移，也受到电生理反应的调节。
DC具有多种功能离子通道，可流入或流出金属离子。重要的是，DC中细胞质K
+
和Ca
2+
的浓度与DC成熟密切相关。
金属离子螯合L-Phe纳米结构活化DC的示意图（图源自
Nature Nanotechnology
）
该研究描述了一种利用金属离子螯合L-苯丙氨酸(L-Phe)纳米结构来调节DC的电生理行为以增强ICB免疫治疗的策略。镁离子(Mg
2+
)、亚铁离子(Fe
2+
)和锌离子(Zn
2+
)分别与L-苯丙氨酸结合形成纳米球(Ph-Mg)、纳米针(Ph-Fe)和纳米片(Ph-Zn)。这些纳米结构不稳定，在溶酶体的酸性环境中会分解。
模拟结果表明，金属离子螯合l-Phe二聚体是最稳定的构象，可以打开钾离子通道Kv1.3。
伴随K
+
外排，去极化诱导的Ca
2+
内流进入DC激活钙调素(CaM)调控的核因子-κB (NF-κB)通路，促进DC成熟并触发促炎细胞因子的分泌。
此外，DC中纳米结构的摄取可能会诱导组织蛋白酶B的释放，组织蛋白酶B与K
+
外排一起激活炎症小体通路，促进DC成熟。尤其是营养不良限制，DCs的成熟进一步加强。
该研究表明，用金属离子螯合纳米结构触发DC成熟可能有利于基于程序性死亡-1 (PD1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)的免疫治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3
