清华陈立功组报道临床重要药物引起肾毒性的作用机制

唑来膦酸 是第三代双膦酸盐类药物，主要通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，是临床上治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移的重要药物，具有显著的疗效。唑来膦酸临床上常见的毒副作用为肾脏损害，尤其是肾小管损害。目前，关于唑来膦酸引起肾毒性的报道大多是其引起肾毒性的临床案例，而对其导致肾毒性的分子机制报道较少。

9月4日，清华大学药学院 陈立功 课题组在 Archives of Toxicology 杂志上上发表了题目为“Zoledronate dysregulates fatty acid metabolism in renal tubular epithelial cells to induce nephrotoxicity”的研究论文，该论文报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。

陈立功课题组通过建立唑来膦酸导致细胞、动物毒性模型，系统性利用蛋白组学、代谢组学、分子生物学等技术手段发现，唑来膦酸一方面可以通过激活TGFβ-Smad3信号通路，导致胶原蛋白表达的升高和金属蛋白酶抑制剂合成增加，胶原的肾脏沉积增多，形成肾脏组织纤维化；另一方面通过促进长链脂肪酸转运蛋白SLC27A2表达增加脂肪酸摄取、同时抑制脂肪酸β氧化导致脂质积累，从而对肾组织产生脂毒性，促使肾小管或肾间质细胞去分化，进而促使肾脏纤维化（ 下图 ）。

唑来膦酸引起肾毒性的作用模式图

陈立功课题组通过 Slc27a2 基因敲除小鼠发现，与野生型小鼠相比， Slc27a2 基因敲除小鼠可以明显缓解唑来膦酸导致的肾损伤（ 下图 ）；另外，研究发现， 较之单一使用唑来膦酸组，野生型小鼠同时使用唑来膦酸和PPARα（脂肪酸β氧化相关基因）激动剂非诺贝特组也可以显著缓解唑来膦酸导致的肾损伤，这在一定程度上为唑来膦酸毒副作用的治疗和预防提供了新的思路。

唑来膦酸（Zoledronate） 处理后的Slc27a2敲除小鼠，其肾纤维化及毒性大大降低

据悉， Archives of Toxicology 是毒理类知名杂志。 清华大学药学院2016级博士生 程丽丽 、生命学院2016级PTN项目博士生 葛梦梦 和药学院原博士后 兰洲 为本文共同第一作者， 陈立功 研究员为本文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、清华大学自主科研项目、重大新药创制及清华-北大生命科学联合中心等经费支持。

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