出息了，我的“细胞们”！孟德尔随机化和国自然热点“细胞衰老”打出漂亮组合拳！明年冲击国自然不是梦！划重点0实验！

哈喽啊，各位亲爱的小伙伴们！这里是馆长！正值一年一度的中秋佳节，馆长在此祝各位小伙伴阖家团圆，幸福安康！好啦，咱们回归正题，今日馆长又给大伙带来了一项孟德尔屡试不爽的思路！咱们废话不多说，上例文！

今日份分享的文章来自于中国医科大学的龚月华教授团队，该团队于8月31日在著名Nature旗下《Communications Biology》（纯生信友好杂志）上发表了题为《Mendelian randomization reveals potential causal relationships between cellular senescence-related genes and multiple cancer risks》的文章！文中的亮点真不少！馆长先给大伙简要分析下！

1、作者团队的选题十分亮眼！ 细胞衰老是近年来国自然的热门课题！其中，衰老疗法通过影响肿瘤免疫微环境，来消除衰老细胞并阻止肿瘤进展和转移，更是目前研究的TOP级别热点之一。此外，研究发现，特定细胞衰老相关（CSR）基因与多种肿瘤风险高度相关！因此，对国自然热点“敏感”的各位朋友们可以留意该方向！

2、文中所应用的生信方法（双样本MR、通路分析、成药性评估）则是本文的另一大亮点！ 作者团队在文中主要采用了单样本MR、双样本MR、贝叶斯共定位分析等方法开展研究，其中，贝叶斯共定位用于揭示支撑癌症风险变异的潜在调节机制，并进一步验证 MR 结果的稳健性。对孟德尔随机化感兴趣的朋友可以大胆在自己的课题中采用贝叶斯共定位方法！堪称发文利器！ PS：看到这里，不知道您是否对作者团队的孟德尔思路跃跃欲试了呢？想要复现却不知道用什么生信方法？扫码联系馆长！馆长将第一时间为您提供优质生信选题服务！

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l 题目：孟德尔随机化揭示了细胞衰老相关基因和多种癌症风险之间的潜在因果关系

l 杂志：communications biology

l 影响因子：5.2

l 发表时间：2024年8月、

后台回复“ 666 ”获取原文献，编号20240917

研究背景

细胞衰老是与癌症强烈相关的生物过程，但其与癌症风险之间的复杂关系尚未被充分探索。目前，已知细胞衰老在抑制肿瘤形成中起既能通过细胞内在机制抑制肿瘤，也可能通过促进慢性炎症和组织损伤促进肿瘤形成。但对于细胞衰老相关基因（CSR基因）如何具体影响癌症风险的了解还相对有限。传统的观察性研究虽已发现某些CSR基因与肿瘤风险之间的关联，但这些研究无法确立因果关系，也未能排除环境因素等混杂变量的影响。

数据来源

研究思路

主要结果

1、具有多种癌症风险的细胞衰老全基因组顺式 eQTL 的 MR 和共定位分析

图1显示了代表 CSR 基因表达的 SNP 与癌症结果之间的关联，由 SMR 测试所确定。 校正 P 值后，作者确定了乳腺癌中 4 个独特遗传位点的 4 个关联信号，结直肠癌中 2 个独特基因位点的 2 个关联信号，子宫内膜癌中 1 个独特遗传位点的 1 个关联信号，肺癌中 2 个独特基因位点的 2 个关联信号，黑色素瘤中 2 个独特遗传位点的 2 个关联信号。 除上述情况外，作者团队未发现 CSR 基因表达与其他 12 种癌症类型之间存在任何显着的遗传联系。

图1 MR 结果显示 CSR 基因表达与癌症风险之间的关联

2、共定位分析

贝叶斯共定位分析显示，五个基因的表达表现出与某些癌症相同的因果变异。具体而言，针对肺癌的为CNOT6，针对前列腺癌的变异为 DNMT3B、MAP2K1、TBPL1 和 SREBF1（图2，图3）。此外， 结果显示，对于肺癌而言， CNOT6 表达的 SD 增加 1 个与肿瘤风险增加 18% 相关。 而对于前列腺癌而言， DNMT3B 表达的 SD 增加 1 次与风险增加 73% 相关，同样， MAP2K1 表达降低 1 次 SD 与风险降低 24% 相关。

图2 eQTLs 和 GWAS 的共定位结果

图3 SMR 和共定位分析优先考虑 CSR 基因和癌症风险

3、评估成药性和分子对接分析

随后，作者使用 DrugBank 和 ChEMBL 平台来探索具有因果关系的 CSR 基因，并成功确定了共定位，以评估它们作为药物靶点的潜力。作者团队总共鉴定了 17 种靶向 4 个基因或蛋白质的药物，例如用于 LAYN 的透明质酸 。 此外， 作者还进行了分子对接分析，以说明 CSR 基因与药物之间的受体-配体相互作用（图4）。 值得注意的是，由于某些蛋白质和配体的二级结构不可用，以及鱼油的复杂性，分子对接对于某些预测性药物来说是不可行的。

图4 受体和配体对接的三维结构图

4、通路富集分析

为了探索与肿瘤相关的潜在致病基因的作用机制，作者团队使用 GO 和KEGG进行了功能和通路富集分析（图5A-E）。 在肺癌中，GO 分析显示 CNOT6 的分子功能主要围绕泛素样蛋白转移酶活性展开。同时，KEGG 分析表明剪接体和核质转移途径显着富集。 此外，CancerSEA分析还证明，在肺癌中， CNOT6 与 DNA 损伤、DNA 修复以及细胞增殖和凋亡在单细胞水平上呈正相关。而在前列腺癌中，GO 分析显示 DNMT3B 的主要分子功能是微管蛋白结合，而 KEGG 分析强调其在细胞周期途径等中的大量富集。

图5 CSR 基因的 GO 功能分析

6、具有多种癌症风险的细胞衰老全基因组顺式-mQTL 的 MR 和共定位分析

在CSR 基因 DNA 甲基化与多种癌症结果之间的因果关系中，作者团队一共确定了结直肠癌中 3 个独特基因位点的 3 个关联信号，子宫内膜癌中 5 个独特基因位点的 5 个关联信号，肺癌中 10 个独特基因位点的 10 个关联信号。随后，作者团队贝叶斯共定位分析确定了 18 个基因，这些基因在 DNA 甲基化和癌症之间表现出共同的因果差异。