ACS Nano：磁性纳米颗粒与生物大分子组装涂层水凝胶时空有序性引导组织再生

奇物论 · 公众号 · · 2025-01-08 21:58

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第一作者：硕士研究生何宸龙

通讯作者：王祎龙研究员

第一单位：同济大学医学院

【研究亮点】

1. 设计了一种自组装定向纤维，它以聚多巴胺（PDA）包覆的磁性纳米粒子-纤维蛋白原复合物为构件，将其装饰在常用的水凝胶基质（GelMA）表面，形成一种多功能敷料。纤维蛋白原作为凝血的主要成分，皮肤损伤后，纤维蛋白原网络就像一块“磁石”，吸引成纤维细胞有序地迁移至伤口，开启增殖之旅。

2. 铜离子被负载并持续释放，以实现原位催化和产生NO。 NO遏制了TGF-β1通路、激活NO-sGC-cGMP通路从而进一步抑制过度纤维化。这种类似细胞外基质（ECM）的敷料能协同促进受细菌感染的皮肤伤口的快速修复以及下层组织和皮下附属物的再生，从而实现无疤痕伤口愈合，其状态与原生皮肤无异。

【一、研究背景：意义与现状，存在的问题】

作为人体最大的器官，皮肤在生理条件下是可以修复的，但在大多数情况下，由于成纤维细胞行为调节失控和纤维化而出现瘢痕，影响了皮肤功能和美观。因此，重建具有皮下附属物整合和抗纤维化功能的整体皮肤组织具有重要的临床意义和科学价值，但仍然是一个巨大的挑战。现有研究中，基于一些具有代表性的生物材料系统，如功能化甲基丙烯酸明胶（GelMA）和甲基丙烯酸透明质酸（HAMA），在皮肤损伤修复过程中只能通过生化、细胞因子、干细胞处理或物理刺激等单一因素一次性调控细胞与细胞外基质之间的关键相互作用。这导致皮肤修复在“愈合不足”和“愈合过度”两个极端之间徘徊。因此需要构建一种生物材料敷料系统，既能满足皮肤修复不同阶段的需要，又能实现“快速有序增殖”和“及时防止成纤维细胞向肌成纤维细胞过度分化和抗纤维化作用”。但由于细胞外基质成分较差，这种系统虽然理想，却很难实现。因此，亟需开发一种易于获取的生物材料系统，它能精细调节相关细胞的综合行为，并以“全要素”的方式整合皮肤伤口再生所需的其他要素。

【二、研究成果】

同济大学医学院王祎龙课题组聚焦伤口愈合三个阶段中成纤维细胞的过度激活特征，提出“纳米颗粒（Fe3O4）-纤维蛋白原（Fibrinogen, Fg）组装纤维时空有序性引导无疤痕皮肤愈合”新策略。所制备的多功能磁性蛋白纤维敷料能够在三个阶段调节抗菌、引导细胞定向迁移和增殖和抑制纤维化，以平衡全阶段伤口愈合。

【三、研究思路与具体研究结果讨论】

这项首次提出了磁场诱导的纳米颗粒-蛋白质自组装的应用，聚焦在伤口愈合领域，填补了其生物医学应用的空白。基于磁性纳米颗粒的各向异性聚集体能够沿磁力线排布，通常比氢键、静电作用力和范德华力等作用介导的组装具有更可控和快捷的优势。近年来，该领域也受到国内外学者的广泛关注（Adv. Mater. 2008, 20, 3877–3881）（Adv. Funct. Mater. 2017, 27, 1604532）（Adv. Funct. Mater. 2019, 29, 1804647）（Sci. Adv. 2023, 9, eadk7251）（Nat. Mater. 2024, 23, 703–710）。该团队提出的生物大分子与磁性纳米颗粒的共组装赋予了自组装体系更高的稳定性，同时能够根据不同的临床和科学需求定制生物大分子和纳米颗粒的种类。在该团队之前的研究中，带负电荷的Fe3O4@SiO2磁性纳米复合材料-蛋白质复合物簇通过一系列的三阶段程序自组装形成数十微米级胶体纤维（https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.1c02923）。尽管形成了具有磁性纳米复合核心和蛋白质电晕装饰的排列纤维，但纤维的结构稳定性和纵横比是有限的。在这项研究中，应用了“双轮驱动”策略来获得具有相似化学成分但具有改进的各向异性和稳定性的显着排列的纤维。蛋白质分子之间的静电相互作用和磁场的感应在自组装过程中同时起着关键作用。在磁性纳米复合材料和蛋白质输入量的最佳条件下，可以在细胞培养板表面或连续培养基中的水凝胶基质上形成具有对齐良好的杂化纤维的2D涂层膜，而无需任何纯化步骤。与制造具有排列的胶原纤维基质的现有技术相比，即微流控装置、循环机械拉伸装置、3D打印技术和静电纺丝方法，在额外磁铁的帮助下，通过自组装诱导沉积工艺制备具有功能性磁性杂化涂层的水凝胶敷料要容易得多且可重复。同时，杂化纤维在光学显微镜观察下可见，无需复杂的染色步骤。

与伤口愈合不同，组织再生具有更严格的评估要求，以期获得类似于自然真皮组织结构的更新皮肤。该团队表明多功能磁性蛋白纤维敷料促进了再生组织的血管和毛囊生成。特别的，该敷料能够在从几个方面调整细胞行为。分别促进成纤维细胞迁移、定向排列和增殖，并抑制了该细胞过度激活。研究表明，通过增强细胞粘附和蛋白质-细胞骨架相互作用在指导细胞定向中发挥重要作用。并且cGMP在NO介导的纤维化控制中起关键作用，并不会引起伤口的炎症反应。

【四、研究小结】

这项研究打破了传统修复思路局限，创新性地平衡全阶段伤口愈合，以探究细胞与细胞外基质互动的视角，为皮肤修复基础研究注入全新活力。此外，该敷料具有潜在应用转化前景，对于烧伤、创伤患者而言，它有望成为祛疤“利器”，大幅缩短伤口愈合周期，减轻患者身心双重痛苦。

本项工作中同济大学医学院生物医学工程专业2022级硕士生何宸龙为第一作者，同济大学医学院王祎龙研究员为论文的通讯作者，同济大学附属东方医院张林研究员和羽晓瑜博士提供了重要支持。研究工作获得国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、同济大学附属东方医院等项目资助。

参考文献：

Magnetic Nanoactuator-Protein Fiber Coated Hydrogel Dressing for Well-Balanced Skin Wound Healing and Tissue Regeneration. Chenlong He, Ming Yin, Han Zhou, Jingwen Qin, Shengming Wu, Huawei Liu, Xiaoyu Yu, Jing Chen, Hongyi Zhang, Lin Zhang, Yilong Wang. ACS Nano. 2024, DOI: 10.1021/acsnano.4c15647.

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