Nature 正刊丨YAP/TAZ在机械转导中的作用

研究方法与实验设计

• 生物信息学分析 ：对在不同刚度ECM上培养的乳腺上皮细胞中差异表达基因进行分析，寻找与特定信号通路相关的基因特征。

• 细胞培养与实验处理 ：使用不同刚度的纤维连接蛋白包被的丙烯酰胺水凝胶培养细胞，通过实时PCR、荧光免疫染色等方法检测YAP/TAZ的活性和亚细胞定位。

• 药物干预实验 ：使用Rho抑制剂C3、F-肌动蛋白抑制剂latrunculin A等处理细胞，观察YAP/TAZ的活性变化。

• 基因敲除与过表达实验 ：通过siRNA敲除YAP/TAZ，或过表达激活的YAP，研究其对细胞行为的影响。

主要发现与结论

• YAP/TAZ作为机械信号的核中继 ：研究发现YAP和TAZ是ECM刚度和细胞形状施加的机械信号的核中继，其活性和亚细胞定位受ECM刚度调节，且需要Rho GTPase活性和肌动蛋白细胞骨架的张力，但独立于Hippo/LATS级联。

  图1| YAP/TAZ由ECM刚度和细胞形状调节

• YAP/TAZ在细胞分化和存活中的作用 ：YAP/TAZ在由ECM刚度诱导的间充质干细胞分化和由细胞几何形状调节的内皮细胞存活中起着关键作用。在刚性ECM上，YAP/TAZ活性高，细胞倾向于成骨分化；在柔软ECM或小黏附岛上，YAP/TAZ活性低，细胞倾向于脂肪细胞分化。激活的YAP过表达可克服物理限制，决定细胞行为。

• YAP/TAZ感知细胞骨架张力 ：细胞通过细胞骨架张力感知ECM的刚度，YAP/TAZ的活性与细胞骨架张力密切相关，Rho和应激纤维是YAP/TAZ活性的关键调节因子。

  图2| YAP/TAZ活性需要Rho和肌动蛋白张力 细胞骨架

• 机械线索独立于Hippo通路调节YAP/TAZ ：研究证实，机械线索对YAP/TAZ的调节独立于Hippo通路，LATS1/2的缺失对机械线索诱导的YAP/TAZ失活影响较小。

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  图3| ECM刚度和细胞扩散调节YAP/TAZ 独立于Hippo通路

  
  

讨论与意义

• 本研究揭示了YAP/TAZ在细胞感知物理微环境中的重要作用，定义了一种新的YAP/TAZ调节模式，即通过Rho活性和肌动蛋白细胞骨架的张力来调节，而非依赖Hippo通路。

• YAP/TAZ作为转录调节因子，将ECM的机械特性、细胞形状和细胞骨架力转化为细胞行为的调控信号，为理解物理力如何塑造组织形态发生和稳态提供了新的视角。

• YAP/TAZ信号的异常与多种疾病相关，如肾脏囊肿、肺气肿、心脏和血管缺陷等。在癌症中，ECM组成和机械特性的变化与癌症进展和转移密切相关，YAP/TAZ可能作为这些恶性程序的执行者。

  

  图4| YAP/TAZ是生物效应所需的介质 由ECM弹性和细胞几何形状控制