当地时间2024年10月28日，第36届经导管心血管治疗年会（TCT 2024）于美国华盛顿召开之际，新泽西州莫里斯敦医疗中心Philippe Genereux教授公布了EARLY TAVR试验结果（EARLY TAVR：Evaluation of TAVR Compared to Surveillance for Patients With Asymptomatic Severe Aortic Stenosis）。EARLY TAVR随机试验表明，对于无症状重度主动脉瓣狭窄（AS）患者，早期TAVR干预策略在降低复合终点（死亡、卒中或非计划心血管住院）发生率的表现优于指南推荐的临床随访监测，该研究结果对进一步优化无症状重度AS患者管理具有里程碑式意义。《门诊》特邀厦门大学附属心血管病医院王焱教授进行深入解读，以加强对EARLY TAVR试验的认知。对于无症状重度AS且左室射血分数保留（≥50%）的患者，现行指南建议每6-12个月进行临床随访。迄今为止，尚无随机试验验证早期TAVR干预是否会改善这些患者的临床结果。EARLY TAVR作为首个比较无症状重度AS患者早期TAVR干预 vs. 临床随访监测安全性和有效性的大型随机对照试验，试验结果将对无症状重度AS患者的临床治疗方案产生重大影响。
EARLY TAVR是一项前瞻性、随机对照、多中心、事件驱动设计临床试验，入选美国和加拿大75家中心的1,578例无症状重度AS患者，根据试验标准排除677例（其中约占20%的311例患者在筛选时被发现为有症状患者），最终纳入901例患者，1:1随机分配至临床随访组（N=446）或接受Edwards SAPIEN 3/SAPIEN 3 Ultra THV治疗的TF-TAVR组（N=455），最少随访2年，平均随访3.8年，旨在意向治疗人群中验证早期TAVR干预vs. 临床随访的优效性（图1-2）。关键纳入标准：（1）年龄≥65岁；（2）重度主动脉瓣狭窄；（3）LVEF≥50%；（4）确认无症状：跑步机负荷试验阴性且详细临床病史审核确认；如果患者无法进行负荷试验（例如由于骨科原因），仅通过详细临床病史审核确认；（5）STS评分≤10%。
主要终点：死亡、卒中或非计划心血管住院的复合终点。其中非计划心血管住院定义如下：（1）任何通过急诊室入院的心血管住院，或因强化治疗而从诊所入院，或持续时间≥24小时；或（2）任何在6个月内发生的主动脉瓣干预（临床随访组）或再干预（TAVR组）（6个月为指南推荐的最快随访时间）。
次要终点：（1）良好健康状态（定义为2年时患者存活、KCCQ≥75分且较基线并未下降超过10分）；（2）2年左室/左房综合健康状态；（3）2年LVEF较基线变化；（4）新发房颤；（5）死亡或致残性卒中。
图1. 研究设计
图2. 参与中心
基线特征：患者平均年龄75.8岁，30.9%为女性，平均STS评分1.8%，心脏团队评估的外科手术低风险患者占比83.6%。两组AS严重程度相似（平均峰值流速4.3 m/s），平均LVEF为67.4%，平均KCCQ评分92.7分，8.4%患者二叶主动脉瓣（图3）。总体体现为：均为确认的无症状患者，全部为NYHA I级，生活质量良好。主要终点：TAVR组与临床随访组分别有122例（26.8%）和202例（45.3%）患者发生主要终点事件（HR 0.50，95%CI 0.40-0.63；P<0.001），表明此类患者早期TAVR干预优于目前指南推荐的临床随访。具体而言，TF-TAVR组与临床随访组全因死亡发生率分别为8.4%和9.2%，卒中发生率分别为4.2%和6.7%，非计划心血管住院发生率分别为20.9%和41.7%（HR 0.43，95%CI 0.33-0.55；P<0.001）（图4）。
图4. 主要终点结果
临床随访组结局：平均3.8年随访期间，临床随访组87.0%（388/446）患者接受了主动脉瓣置换（AVR）手术，从随机分组至AVR平均间隔时间为11.1个月。Kaplan-Meier分析显示随机分组后第6个月、1年和2年时，接受AVR的患者比例分别为26.2%、47.2%和71.4%（图5）。值得一提的是，接受AVR患者从出现症状到干预的平均间隔时间为32天，而真实临床实践中AS从诊断至治疗的间隔时间往往>160天。此外，388例患者中39.2%因出现主动脉瓣疾病晚期症状或指征而AVR（在前6个月接受AVR的116例患者中也占比37.9%），体现出无症状重度AS恶化的不可预测性和快速性。当进行仅将由晚期症状或指征引起的AVR（无论AVR时间如何）纳入主要终点的探索性分析时，结果与主要分析的结果一致，验证了早期干预相较临床随访的优效性（图6）。
图6. 主要终点的探索性分析结果
次要终点：TAVR组与临床随访组分别有86.6%和68.0%患者在2年时处于良好健康状态（P<0.001），分别有48.1%和35.9%患者2年时左室/左房处于综合健康状态（P=0.001）（图7）。安全性终点方面，两组围术期并发症表现均优异且无差异（图8）。
图7. 次要终点结果
图8. 围手术期结果
（1）结果仅适用于试验人群（适合TF-TAVR的≥ 65岁患者）；（2）研究结果可能不适用于其他TAVR瓣膜（TAVR手术的并发症发生率也将影响与临床随访组的对照和最终结果）；（3）临床监测和随访不够严格以及缺乏相应转为TAVR的准备可能会导致不同的结果；（4）试验部分是在COVID-19大流行期间进行的，可能会影响临床结果。对于无症状重度AS患者，与临床随访相比，早期TAVR策略具有以下优势：
（1）显著减少主要终点时间发生率（死亡、卒中或非计划心血管住院）； （3） 在随后转为AVR的临床随访患者中，防止了有临床意义的生活质量下降；鉴于观察到的获益，且无额外损害，对于无症状重度AS患者，选择临床结果优异和长期管理方案完善的瓣膜行早期TAVR治疗方案应优于临床监测，尤其是当我们考虑到现实环境中及时识别症状和治疗的挑战时。
《门诊》：EARLY TAVR研究结果受到了现场专家的热切关注，能否请您解读下EARLY TAVR试验设计和结果？
王焱教授：EARLY TAVR试验回答了诸多重要问题。既往对于无症状重度AS患者，医师一般都倾向于临床观察，过去也仅有少量研究探索了早期主动脉瓣置换干预对此类患者的临床意义。EARLY TAVR作为探索该类型患者早期TAVR治疗方案的首个多中心、随机对照、大样本临床试验，将无症状重度AS患者随机分配至早期TAVR组或临床随访组，并对临床随访组患者进行长期密切观察，当患者出现心绞痛、呼吸困难甚至晕厥等症状时，再及时进行主动脉瓣置换手术。EARLY TAVR试验最终得到了阳性的结果，在平均3.8年随访期间，临床随访组绝大多数患者都逐渐出现了症状，并最终转为主动脉瓣置换手术。EARLY TAVR试验具有重要的临床指导意义，我们发现早期TAVR组通过SAPIEN 3/Ultra瓣膜的治疗并没有增加患者死亡或卒中风险，即能够在不给患者带来风险的前提下，使患者更长时间的获益。
《门诊》：根据您的临床实践经验，中国是否同样存在无症状重度AS患者群体？您如何看待EARLY TAVR对该患者群体未来治疗方案的借鉴意义？
王焱教授：毫无疑问，中国有很多无症状重度AS患者。值得我们注意的是，在EARLY TAVR试验中，研究者对入选患者的无症状状态进行了严格的确认，绝大部分患者（>90%）通过跑步机负荷试验阴性确认无症状。我们在中国真实临床实践中，也要注意对这类患者进行鉴别和治疗。当然中国确实也存在很多真正的无症状重度AS患者，即尽管符合重度AS诊断标准，但临床上却并未表现出症状的患者。对于此类患者，EARLY TAVR试验带给我们的启示是，仍需要早期计划和启动TAVR治疗。与此同时，EARLY TAVR试验患者入组从65岁便已开始，TAVR治疗更加年轻化。对于年轻无症状重度AS患者，同样应积极考虑早期TAVR干预，但其长程管理是最为重要的关注点。例如，临床医师为年轻患者开展首次TAVR时，应考虑到其未来的治疗方案，在瓣膜类型选择方面需要更为注意，比如可考虑采用具有短瓣架的球扩瓣，从而为未来再介入治疗做好准备。总而言之，在早期TAVR治疗的同时，我们也要关注无症状重度AS患者的长程预后管理。
厦门大学附属心血管病医院院长，香港大学医学博士、教授、主任医师、博士生导师。FACC、FESC、FSCAI，国家卫生健康突出贡献中青年专家，中华医学会心血管分会全国委员，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组副组长，海峡两岸医药交流协会心血管专业委员会主任委员，中国胸痛中心执行委员会副主任委员，中国医师协会胸痛专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会心血管高血压病分会副主任委员，中国老年学学会老年医学委员会心血管病专家委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会心血管病管理专业委员，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中华医学会福建省心血管病学分会委员，中国胸痛中心联盟千县工程胸痛中心委员会委员。
注：本文仅代表与会专家的个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。
本文内容为《门诊》杂志原创内容
转载须经授权并请注明出处。
