EGFR PROTACs专利解析：海思科、百济、C4 Therapeutic……

EGFR 是一个经典的肿瘤靶点，但 EGFR 也 是一个易突变蛋白 。

小分子抑制剂容易产生耐药，而 PROTAC 可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此 EGFR 是一个理想的 PROTAC 靶标。

目前全球已有20多个PROTACs药物进入临床研究， 包括 海思科的EGFR PROTAC 药物 HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC 药物 CFT8919，分别于2023年3月15日和2023年12月5日获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。

除此之外，还有很多药企从事 E GFR PROTACs 药物开发，近几年大多数药企以能克服三代抑制剂导致的 C 797S 耐药而设计的四代 EGFR 抑制剂为靶标配体来设计 E GFR PROTACs ，本文主要介绍这些专利及其代表性化合物。

EGFR小分子抑制剂

EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体， 在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。

EGFR的异常与很多疾病有关，如在 非小细胞肺癌（NSCLC）约35%的患者由EGFR基因突变引起，而EGFR突变在中国的NSCLC患者更高，约达40% 。

围绕 EGFR的药物开发有很多，包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。

1-3代EGFR小分子抑制剂广泛应用于临床， 包括第一代的 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、第二代的阿法替尼和达可替尼以及第 三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼（图1）[1]。

图1. 部分获批上市的EGFR小分子抑制剂结构

然而 EGFR 是一个非常容易突变蛋白， 最常见的突变位点位于 18-21 外显子， 包括 18 外显子上 G719X 突变 、 19 外显子上 E19del 突变 、 20 外显子上 T790M 、 C797X 、 S768I 和 Exon20ins 突变以及 21 外显子上 L858R 和 G834L 突变等， 其中 L858R 和 19DEL 突变占据 EGFR 90% 以上的突变类型（图 2 ） [2,3] 。

第一代和第二代 EGFR 抑制剂会 产生 EGFR T790M 耐药突变 ，可用第三代抑制剂来克服，然而 第三代 EGFR 抑制剂可能会引起 C797S 等突变 ，仍需新的药物来克服这些耐药问题。

四代 EGFR 抑制剂主要围绕 C797S 突变来开发，目前有很多四代 EGFR 抑制剂被报道，如布格替尼（ Brigatinib ）、 BLU-945 、 EAI045 、 TQB3804 、 CH7233163 和 BI-4020 等 （图 3 ） ，而近几年很多药企报道的 EGFR PROTACs 专利是基于这些四代 EGFR 抑制剂而来，希望克服小分子抑制剂耐药问题。

海思科的EGFR PROTACs专利

海思科报道了多篇EGFR PROTACs专利，包括CN_114805303_A、CN_116496318_A、CN_117209538_A、WO2022228547和WO2024032600等， 主要通过环状连接链连接四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物和CRBN配体而得 （图4） 。

WO2022228547专利里不仅报道了化合物的体外活性，还报道了化合物的体内口服药代动力学（PK）性质， 其中化合物80、101、106和107的血浆暴露量AUC和半衰期（T1/2）分别超过80000ng.h/mL和10h，显示良好的口服PK性质 （图5） 。