【惟视国人SCI红毯秀】金子兵教授：重磅！细胞替代疗法治疗视网膜变性的全面回顾与展望

干性AMD以RPE和Bruch膜（BM）间的玻璃膜疣为特征；湿性AMD中，异常、高渗漏性的脉络膜新生血管侵入RPE层，巨噬细胞在此聚集；两者最终均导致RPE和感光细胞的退变。玻璃膜疣、膜攻击复合体（MAC）、血管翳也可见于AMD患眼。

AMD发病机制

AMD尚无根治之法，广泛使用的各类抗VEGF药物虽然疗效显著，但仅适用于进展性湿性AMD的并发症，对于干性AMD中的地图样萎缩效果不大。研究表明自体同源RPE移植能有效提高视力，但由于细胞来源问题难以推广应用，而拥有多项分化潜能的干细胞则正好能够克服这一缺陷。

感光细胞和RPE内重要基因的突变可导致细胞变性凋亡（例如感光细胞的RPGR、RHO，RPE的RPE65、MITF等）。

RP发病机制

对于RP来说，细胞替代治疗的与其他传统方法相比，其优势在于能够在移植前修复异常的基因。

Stargardt病或青年黄斑变性以黄斑区继发于脂褐素沉积的RPE和感光细胞丢失为特征，导致年轻患者出现中心视力损伤，是一种先天性致盲性眼病。

目前还未找到延缓Stargardt病进展的方法，细胞替代疗法为患者带来了一线希望，两项相关的临床研究正在开展。

青光眼患眼的眼压升高，直接或间接地导致神经节细胞变性。

青光眼发病机制

控制眼压是延缓青光眼进展的关键，但RGC损伤难以根治。大鼠青光眼模型中，骨髓间充质干细胞（BMSC）可发挥一定的RGC保护作用，但由BMSC修复视网膜细胞的稳定性和有效性不及视网膜细胞替代疗法。

RPE细胞替代疗法 有两种形式：细胞移植片和悬浮细胞。动物实验表明，hESC-RPE和hiPSC-RPE均能够有效修复由于RPE引起的严重视网膜变性，有效性较好；长期观察未见畸胎瘤形成，安全性好。此外，由于细胞移植片中含有可降解支架材料，从移植细胞存活率角度看对AMD的疗效会优于悬浮细胞。

玻切手术、RPE膜片移植前后眼底彩照

A. 术前，可见较大的纤维化新生血管膜（黑色*示纤维血管膜，白色箭头示边界）；

B. 术后3天，见视网膜下方脉络膜血管（黑色*示脉络膜血管），RPE膜片植入时诱发出血，2周后吸收（黄色箭头示）；

C. 术后8周，移植物变平坦（白色箭头示）；

D. 术后1年，移植物仍保持完整（白色箭头示）。

结果源自高桥政代组2018年发表在《新英格兰医学杂志》论文内容。

感光细胞前体细胞移植 是以感光细胞退变为特征疾病（如RP、AMD等）的有效方法，其中视杆细胞移植更适用于RP治疗。小鼠模型中，感光细胞前体细胞可从新生小鼠视网膜中获取，或由ESC、iPSC分化。在诸多细胞来源中，从出生4-8天小鼠中分离的Nrl-GFP标记的视杆细胞前体细胞应用最为广泛。

视网膜细胞膜片移植 适用于疾病晚期，此时病灶由周边部向中央扩散，许多患眼中会出现“ONL缺失区域”。动物实验和临床研究均显示细胞膜片移植物能够与受体形成有效的连接，促进患者视力改善。由于细胞成膜及移植物-受体神经细胞连接形成较为困难，视网膜细胞膜片移植疗法目前仍面临重重阻碍。

神经节细胞移植 适用于青光眼患者，但其相关研究不如感光细胞及RPE细胞移植深入。一过性抑制Notch活性可诱导人Müller细胞分化为RGC前体细胞。在临床应用方面，该方法还存在一定的问题，例如如何在保护感光细胞的前提下植入RGC细胞等。

MSC移植 被认为是视网膜退行性病变治疗中的潜力股。动物实验表明，从脂肪组织和骨髓组织中获取的MSC具有神经保护作用；MSC移植后短期内，RGC的胞体和轴突数量显著增加，视网膜功能提升可维持20周。近年来有研究发现MSC能够通过细胞内途径发挥治疗作用，进一步肯定了MSC的应用前景。

虽然多项研究结果证实了细胞替代疗法的疗效，但许多问题仍待解答，包括细胞来源、安全性、免疫学隐患、经济效益等。然而这些问题无法阻挡新兴疗法发展的脚步，近年甚至已经出现了全层视网膜移植的突破性尝试。此外，3D培养视网膜组织等新技术的应用有望为干细胞来源视网膜组织移植的概念验证提供有力的支持。

干细胞科学开辟了视网膜变性治疗的全新道路。尽管前方多有险阻，多能干细胞来源的RPE（非神经视网膜组分）移植作为这一领域最初的试金石，在人的体内临床试验中也取得了非常可喜的成功。毋庸置疑，未来，神经视网膜修复将是多能干细胞应用于视网膜疾病治疗的又一里程碑！