LiN(SiMe
3
)
2
/CsF介导的3-吲哚酮的一锅合成
南京工业大学毛建友团队
一直致力于双金属碱体系（MN(SiMe
3
)
2
, M = Li, Na/Cs
+
）对苄基C(sp
3
)−H键进行化学选择性去质子功能化，而不是芳环C(sp
2
)−H键。其他小组，如Guan、 Kondo与Shigeno、 Kobayashi、 Gandhi、 Screttas和其他人，也通过不同且有效的Brønsted碱系统对这一领域做出了重大贡献。通过使用这些双金属碱体系，已经证明了基于BnM(M = Li, Na, K或Cs)的各种变换。成功的例子包括醛与甲苯的一锅氨基苄基化（方案2a），由2-氟甲苯和苄腈一锅制备2-芳基吲哚（方案2b），由芳香酯与
N
-甲基邻甲苯胺串联合成甲基吲哚，以及许多其他方法。方案2b中吲哚的简便合成涉及到了用双金属碱系统化学选择性生成苄基碳阴离子，以及与未活化的芳基氟化物的S
N
Ar反应。最近，课题组通过协同S
N
Ar反应证明了这种转化，这可以在容易获得的原料中缺乏强吸电子基团的情况下提高分子的复杂性。
课题组受上述发现启发，是否可以通过方案2c所示的
N
-甲基苄胺和2-氟苯甲酸甲酯的简单结合得到3-吲哚酮衍生物。此外，在双金属碱体系存在的情况下这两种前体可能通过另一种途径产生异吲哚啉-1-酮衍生物，需要在这些转化中排除该途径（方案2c）。在此，毛建友课题组报道了一种使用简单易得的原料，通过串联C−N和C−C键生成1-甲基-2-苯基吲哚-3-酮的方便快速的途径（方案2c）。
方案2. 课题组以前的工作
（来源：
Org. Lett.
）
在研究开始时，选择以
N
-甲基苄胺（
1a
）和2-氟苯甲酸甲酯（
2a
）作为模型底物（表1）。首先，作者试图使用强碱（
n
-BuLi和LDA）与
N
-甲基苄胺（
1a
）和2-氟苯甲酸甲酯（
2a
）在甲基叔丁基醚（TBME）（0.3 mL）中-78 ℃下反应12 h（表1，entries 1-2）。值得注意的是，只有LDA可以生成目标产物1-甲基-2-苯基吲哚-3-酮（3aa），尽管只有3%的AY，这突出了使用传统的碱进行这种转化的挑战性（entry 2，AY=测定率以正十四烷为内标，根据由GC数据绘制的标准曲线确定）。受上述发现的启发，作者接下来探索了三种相对温和的碱MN(SiMe
3
)
2
(M=Li，Na，K)对反应的影响，发现LiN(SiMe
3
)
2
的效果比其他碱要好，以18 %的产率得到3aa（entry 3），这表明这种转化用于3-吲哚酮的化学选择性合成是有希望的。基于MN(SiMe
3
)
2
(M=Li，Na)与Cs
+
的组合的优势，作者筛选了LiN(SiMe
3
)
2
与各种铯盐的组合（entries 6-9）。令作者高兴的是，使用LiN(SiMe
3
)
2
和CsF的组合，产率可达到88%，这样理想的结果突出了铯盐在这种转化中的重要作用（entry 6）。Cs
+
的作用可能产生双金属配合物CsLi[N(SiMe
3
)
2
]
2
。其他组合生成的3aa产率较低或根本不促进反应（entries 7-9）。溶剂筛选显示，使用TBME为溶剂时反应性最好，而其他溶剂，如四氢呋喃（THF）、环戊基甲基醚（CPME）和二异丙基醚（
i
Pr
2
O）得到的产率均较低（entries 10-12）。当温度从90 ℃降低到25 ℃时，产量损失显著（entries 13-15）。当CsF的量减少到2等量和1等量时，只得到产物3aa的产量分别为44%和32%（entries 16-17）。在给定条件下苯甲醇并不适用于该串联反应。最后，作者确定的优化条件为1 equiv的
N
-甲基苄胺（1a）、1 equiv的2-氟苯甲酸甲酯（2a）、3 equiv的LiN(SiMe
3
)
2
和3 equiv的CsF在110 ℃的TBME（0.3mL）中反应12 h。
表1.
反应条件的优化
（来源：
Org. Lett.
）
a
0.1 mmol的反应在氮气条件下进行。
b
以正十四烷为内标，根据由GC数据绘制的标准曲线测定产率。
c
分离收率。
d
-78°C。
e
25°C。
f
80°C。
g
90°C。
在优化好的标准条件下，作者探索了取代的
N
-甲基苄胺的底物范围（方案3）。
N
-甲基苄胺（
1a
）以85%的分离产率成功地转化为
3aa
。作者还探索了5 mmol的
1a
与
2a
反应，产生0.89 g（80%）的
3aa
。通常，一系列带有给电子基团（
1b-1e
，4-OMe，4-Me，4-
t
Bu，4-NMe
2
）或吸电子基团（
1f-1h
，4-F，4-Cl，4-Br）的底物在作者的条件下是可以相容的，获得了45-80%的相应产物
3ba-3ha
。含有OMe-（
1i
）或Me-（
1j
）的间位取代底物也表现出良好的反应活性，并分别产生了85%的
3ia
和84%的
3ja
。2-氟苯甲酸甲酯也与在苯环2号位包含OMe-（
1k
）和F-（
1l
）基团的底物顺利反应，分别以70%和62%的产率得到
3ka
和
3la
。此外，
N
-甲基-1-(萘-2-基)甲胺（
1m
）也以68%的满意收率生成所需产物
3ma
。重要的是，杂环的
N
-甲基苄胺底物，如噻吩基（
1n
）和吡啶基（
1o
，
1p
）也是很好的反应底物，分别以77%、50%和30%的产率获得了
3na
、
3oa
和
3pa
。不幸的是，结构复杂的杂环底物（
1q-1u
）并不适用于作者的串联反应。
方案3.
N
-甲基苄胺侧的底物范围
（来源：
Org. Lett.
）
随后，作者在优化的反应条件下对另一侧2-氟苯甲酸甲酯（
2a
）的底物范围进行了考察（方案4）。如方案2中所总结的，位于氟原子（
2b-2h
）的邻位、间位和对位的给电子基团（OMe-，Me-）的2-氟苯甲酸甲酯是相容的，并且分别以35-85%的产率获得
3ab-3ah
。氯取代的2-氟苯甲酸甲酯（
2i
）也是很好的反应底物，以65%的产率得到
3ai
。在苯环的4位包含苯基和1-萘基（
2j
，
2k
）也可以得到预期的产品
3aj
和
3ak
，产率分别为45%和65%。作者很好奇如果在2号位置上取代了一个氯或一个溴，S
N
Ar是否会起作用。结果显示，2-氯苯甲酸甲酯（
2l
）反应性稍差，
3aa
的产率只有15%。2-溴衍生物（
2m
）不发生反应。目前的方法对含有吸收电子的NO
2
（
2n
,
2o
）和氮杂环（
2p
,
2q
）和噻吩环（
2r
）的底物范围也仍然受限。
方案4. 2-氟苯甲酸甲酯侧的底物范围
（来源：
Org. Lett.
）
在3-吲哚酮中，2，2-二取代类似物在天然产物和药物活性分子中广泛存在。因此，作者着手开发一种串联反应来生成C2季吲哚-3-酮。作者设想，在后处理之前，最初形成的3-吲哚酮将在作者的碱体系存在下处于C2位置的去质子化阶段。这种反应性中间体提供了与其它的亲电试剂反应的良好机会，如卤代烷基。因此，作者试图将烷基溴代物添加到反应混合物中，以验证是否可以获得具有C2季碳中心的产物。令人满意的是，这些反应分别以60-71%的产率提供了目标产物
4aa
-
4ah
，这大大提高了这种串联反应的影响和实用性（方案5）。
方案5. 一锅法合成C2取代3吲哚酮
（来源：
Org. Lett.
）
为了进一步探索反应机理，作者进行了一系列实验测试（方案6）。设想了两种可能的途径产生3-吲哚酮。其中一个是首先在N−H键和芳基氟化物之间的分子内S
N
Ar，然后苄基C−H键和酯发生分子间的去质子化缩合（方案6，a）。在另一种可能的途径是形成含胺的酮之后经历了分子间S
N
Ar（方案6，b）。为了验证哪种途径是有利的，作者试图在反应过程中寻找关键中间体。当将碱体系（LiN(SiMe
3
)
2
和CsF）的量减少到2 equiv时，以60%的产率分离出了中间体
B
，并且没有生成中间体
B'
（方案6，c）。在LiN(SiMe
3
)
2
和CsF的存在下，在0.3 mL的TBME中110 ℃下反应6 h，中间体
B
以70%的产率转化为所需产物
3aa
。CsF对于S
N
Ar步骤也是必不可少的，因为没有CsF就没有形成所需产物（entry 1，方案6，d）。
方案6. 机理验证过程
（来源：
Org. Lett.
）
基于这些实验，作者提出了3-吲哚酮的形成机制（方案7）。首先，
N
-甲基苄胺的N−H键被LiN(SiMe
3
)
2
/CsF去质子化产生中间体
A
。中间体
A
通过分子内S
N
Ar反应与2-氟苯甲酸甲酯反应生成了关键中间体
B
。在LiN(SiMe
3
)
2
和CsF的辅助下进行，中间体
B
的苄基C−H键可以在不影响芳香族C−H键的情况下进行化学选择性去质子化以递送苄基碳阴离子。这种碳负离子经过分子间缩合生成所需的产物。
方案7. 反应途径
（来源：
Org. Lett.
）
综上所述，作者已经开发了一种通用的方法，通过使用易于获取的起始材料，实现了一锅法制备含有吲哚酮支架的功能分子。双金属碱体系（LiN(SiMe
3
)
2
和CsF）确保了这些串联反应的成功进行。此外，通过用烷基卤化物捕获中间体，还证明了生成C2季吲哚-3-酮的串联反应。作者预计它将在药物化学中得到应用。
南京工业大学化学与分子工程学院
马如媛
和
谷元云
为该论文共同第一作者，南京工业大学
毛建友
教授为该论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目(22071107)、江苏省自然科学基金项目(BK20211588)和江苏省现代农业省重点研发计划项目(No. 20211588);BE2023333)的支持。
