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越来越多的细胞
与基因
治疗产品问世，用以治疗各种疾病和恢复受损组织功能。细胞与基因治疗
（CGT）
产品属于FDA生物制品评估和研究中心
（CBER）
监管。
开始临床研究之前，企业需要提交并获批准新药申请
（IND）
。开始上市销售前，需要提交并获批准生物制剂许可证申请
（BLA）
。
今天，借着美国FDA生物制剂评估和研究中心
（CBER）
Brian J Kwee
和
Kyung E Sung
的一篇综述文献
[1]
，我们科普一下细胞与基因治疗产品的现状，挑战和应对策略。本文主要分两篇，第一篇阐述常见的细胞疗法，第二篇讲如何开发临床级细胞微环境系统。
1
细胞与基因治疗产品的主要挑战
经美国FDA获批的细胞与基因治疗产品
一共有17种
，主要用于
再生医学
（
包括治疗血液病的脐带血造血干细胞，用于口腔软组织修复、皮肤美容或软骨再生的组织特异性细胞
）
，其余产品用于
癌症治疗
（包括用于治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞和用于治疗前列腺癌的DC细胞）
。
目前，临床试验使用的细胞，还包括间充质干细胞
（MSCs）
、神经干细胞、NK细胞和血液单个核细胞
（BMC）
。这些细胞主要用于疾病治疗
（如癌症、神经系统、心血管系统疾病、呼吸系统和炎性疾病）
和再生医学应用。
细胞治疗正如雨后春笋般兴起，为诸多难治性疾病提供了一条有效治疗途径。
全球正在活跃着
1700多个细胞治疗临床试验
，FDA获批的产品也不少，但细胞与基因治疗产品在可复制、成本效益方面仍存在诸多挑战。
细胞制备流程通常包括：从患者
（自体细胞治疗）
或健康人
（异体细胞治疗）
中获得种子细胞、细胞纯化或基因改造
（基因治疗）
，规模化扩增，最后临床应用或冷冻保存。临床上，成人每一剂的细胞量约10*6–10*9。因此，提高细胞制备效率，同时保证细胞的关键质量属性
（CQA）
，是细胞临床治疗成功的关键。
细胞疗法的一个挑战就是
价格昂贵
，
贵的令人望而却步。例如，诺华的
CAR-T细胞疗法
Kymriah，目前的市场售价为
47.5万美元；
吉利德的
CAR-T细胞疗法
Yescarta，
目前的市场售价为
37.3万美元
。
细胞疗法另一个挑战是
细胞治疗异质性和关键质量属性的变化
。细胞疗法异质性包括
供体不同
引起的细胞异质性、
工艺不同
引起的产品异质性和
患者疾病微环境不同
引起的治疗异质性。在细胞制造工艺中，引入异质性的方面主要包括细胞分离、体外培养扩增件、基因修饰和冷冻保存。
2
临床试验中常见的细胞疗法
临床试验中五种最常见的细胞类
型，仅指单细胞悬液形式药剂，
包括T细胞、DC、NK细胞、造血干细胞和间充质干细胞。
免疫细胞疗法构成了目前活跃的临床试验中的1000多个，其中包括767个T细胞试验、116个NK细胞试验和136个DC试验。免疫细胞
（T细胞、DC和NK细胞等）
临床试验主要用于治疗癌症，少数用于治疗免疫性疾病
（包括自身免疫病、退行性疾病、感染性疾病或移植物抗宿主病）
。
1. T 细胞
在过去十年中，T细胞临床试验增加变得突飞猛进，这归功于CAR-T疗法的巨大成功。
目前，T细胞是所有细胞治疗临床试验中研究最多的细胞类型，占总临床试验的45%。
T细胞临床试验包括基因修饰或非基因修饰T细胞
。
最主要的两种是
CAR-T细胞
和
TCR- T细胞
。二者主要区别在于，CAR-T细胞靶向表面抗原，不受MHC类别限制；而TCR-T细胞，通过MHC依赖的方式靶向表面和胞内靶点。
2. NK细胞
与T细胞一样，NK细胞也可用于临床试验，但NK细胞产生的副作用
相对T细胞
更小。NK细胞治疗效果因细胞来源
不同而不同
（即外周血单个核细胞、多能干细胞、脐带血或NK细胞系）
，或与其他疗法联用
的组合不同而不同
（即化疗、细胞因子、免疫调节药物、抗体、CAR和细胞因子基因工程）。
3. DC细胞疗法
DC细胞疗法，因其促细胞成熟和装载抗原的方法
（即mRNA转染、肿瘤裂解物、病毒载体）
不同而不同，因其给药途径
（即真皮内、皮下、淋巴结内）
不同而不同，疗效也因这些不同而不同。
