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解密精准药物设计奥义: 冷冻电镜高分辨结构揭示GPCR结构功能关系助力药物

佰傲谷BioValley · 公众号 · · 2024-06-17 12:00

正文

以结构为基础的理性药物设计被越来越多的制药企业认可。在药物研发早期，通过对靶点和分子的高分辨率结构的解析，对药物作用机理详细的研究，可以大大缩短研发周期，提高药物成功率，节省成本。

随着冷冻电镜技术在自动化和通量上的突飞猛进，越来越多的药物研究引入冷冻电镜快速直观的揭示药物与靶点的作用机理。

解析大分子蛋白及复合物、病毒等结构是冷冻电镜相较于XRD及NMR的传统优势。因为冷冻电镜解析蛋白结构不需要结晶的技术优势以及通量和单颗粒解析技术的成熟，越来越多的小分子量蛋白结构的解析也在尝试用冷冻电镜解析。

GLP-1R是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR）。它介导内源性肽 GLP-1 在调节胰岛素分泌、碳水化合物代谢和食欲方面的重要作用，因此是 II 型糖尿病和肥胖症的重要靶点。

GLP-1R 激动剂具有广泛的信号谱，但由于缺乏关于不同激动剂如何与 GLP-1R 结合的结构信息，人们对其的分子认识受到了限制。在这项工作中，利用最先进的冷冻电镜单颗粒技术（cryo-EM SPA），以 2.1 Å - 2.5 Å 的全局分辨率测定了 GLP-1、semaglutide、taspoglutide、PF 06882961 和 OWL-833 结合的 GLP-1R-Gs 蛋白复合物的结构，并阐明了从冷冻镜数据中获取的动力学信息。结合体外功能表征和临床表现，观察到的与临床相关配体结合时的结构和动态差异为设计和开发针对 GPCR 的改良疗法提供了有价值的信息。

由此， 2024年6月24日（周一）15：00~16：00 ， 赛默飞 将携手 佰傲谷 举办主题为—— 解密精准药物设计奥义: 冷冻电镜高分辨结构揭示GPCR结构功能关系助力药物 开发的线上研讨会，届时欢迎大家积极报名观看~ （详情见下方海报)