作者｜小鱼
由于自身免疫性疾病病理机制的复杂性以及临床的异质性，患者需要个性化医疗和精准靶向治疗策略，蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）能够满足临床自免治疗的所有想象，克服传统自免疗法的局限，且鹤立于一众靶向药物，其中进展最快的管线已推至临床2期。自身免疫性疾病作为继肿瘤之后下一个大的治疗领域，弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。不幸的是，自免的治疗水平和研究深度远不及肿瘤，甚至像糖皮质激素这样有严重副作用的药物，仍在用于治疗许多非特定的自免疾病。幸运的是，自免被越来越多的临床医生和研究机构所关注。许多前沿的生物技术涌入自免治疗领域，甚至把还处于临床阶段的肿瘤治疗明星PROTAC，都拿来开发用于治疗自免疾病，但这绝不是研究者脑袋一热、毫无根据的拿来，而是基于PROTAC特点与自免研究现状的科学判断。上一期，我们分享了针对炎症靶点开发治疗自免的PROTAC，本文将从自免疗法的发展脉络出发，探讨目前治疗的局限性，分析PROTACs能够破局并成为首选靶向药物的关键，最后根据PROTACs在自免领域的临床表现，预测其临床前景。
图1 通过PROTAs靶向治疗自身免疫性疾病的图解
自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击和破坏身体正常组织和器官的一类疾病。这类疾病的具体原因尚不完全清楚，但遗传因素、环境因素和免疫系统失调等因素可能都起到一定的作用。目前已知的主要疾病类型包括银屑病、特应性皮炎、强制性脊柱炎、类风湿性关节炎以及系统性红斑狼疮等100多种。作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致死，但也难以根治。如强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，一旦患则将难以逆转，被称为“不死癌症”。自身免疫性疾病的治疗手段经历了从非特异性治疗到靶向治疗的发展历程，未被满足的临床需求巨大：1.1传统系统性药物疗效有限，非特异性治疗副作用大20世纪40年代的治疗手段为使用糖皮质激素，如泼尼松，长期使用副作用大，会对骨骼、心血管系统和代谢功能产生严重毒性，可引起激素依赖性皮炎、加重高血压、诱发或加重患者胃、十二指肠溃疡以及绝经妇女骨质疏松，导致人体肌肉萎缩、延缓伤口愈合和青光眼等。突然停药后易复发。虽然随着时间的推移减少了激素的使用，但目前在系统性红斑狼疮等自免疾病的指南中，对于中重度患者依然推荐使用糖皮质激素治疗。90年代后期，非选择性免疫抑制剂被广泛使用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、磺胺沙拉嗪、羟氯喹、D-潘利霉素、霉酚酸盐等，它们能够减缓疾病进展，但缺乏特异性，起效较慢，对已损伤组织无显著修复能力。由于对整个免疫系统进行抑制，提高了癌症等病症的风险。现已在临床上普遍使用。靶向药物是自身免疫性疾病的最佳治疗选择，选择性地抑制免疫系统，从而可以适当减少副作用的产生，起效更快。但其所治疗的适应症分布较为集中，主要聚焦于类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、 肠胃疾病等几个领域，而自免领域共包含100余种不同疾病。因此，大量适应症缺少靶向药物，但现有的靶向药物，如抗体类药物和小分子抑制剂，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点。
进入21世纪后，生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗）、IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂等开始用于临床，这些药物能够更精确地作用于特定的免疫介质，减少副作用。但是约有40%的患者对TNF-α单抗具有耐药性。其次，单克隆抗体分子量大，生物利用度低，在体内的作用效力很有限，且成本高昂。相比之下，小分子与单克隆抗体相比，表现出更好的药代动力学特征。近年来，JAK-STAT途径的小分子抑制剂（如托法替尼、巴瑞克替尼）成为治疗自身免疫性疾病的新选择，它们通过抑制特定的信号转导途径来发挥作用。但在较高剂量下，产生脱靶效应，引起感染、血脂异常等不良反应。合并所有的现实情况，我们迫切需要一种新的靶向生物技术。2001年，Crews和Deshaies团队提出了PROTAC这一开创性概念。经过20多年的发展，这项蛋白降解技术已经从学术界发展到工业界。PROTACs的作用机制已在大量的报道中阐述。
图2 PROTAC的作用机制
作为一种双功能小分子化合物，PROTAC类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。从分子结构和作用机制来看，PROTAC都是治疗自免的不二之选：传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，但许多与自身免疫性疾病相关的蛋白质可能缺乏活性位点，难以通过传统小分子或生物制剂进行靶向。而PROTAC仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此，PROTAC可能解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组，比如KRAS、Tau蛋白、α-突触核蛋白、PCAF/GCN5、EGFR突变体、BTK等。自身免疫性治疗多数时候呈现出疗效与副作用同步增长的趋势，随着疾病的加重，用药的选择，更高的剂量，长期用药，药物累积效应等，免疫系统大规模关闭，给患者带来越来越严重的不良反应。PROTAC或许能够破解这个难题。PROTACs通过设计可以特异性地靶向特定的E3泛素连接酶，从而实现对目标蛋白的精确降解。这种高度的选择性有助于减少非目标蛋白的降解，降低副作用。PROTAC催化目标蛋白的降解，而不是仅仅与其结合。其次，相较于大分子药物，如单克隆抗体，小分子PROTACs通常具有更高的组织穿透率。上述作用机制和药代动力学特性允许PROTAC在较低剂量下实现治疗效果，降低副作用。
在传统靶向治疗中，疾病相关蛋白可能会发生突变，导致药物失效。而PROTACs通过促进蛋白降解，而不是抑制其活性，可能绕过这种耐药性问题。上述是PROTAC比较显著的优势，此外PROTAC小分子还有口服治疗，提高患者依从性，拥有更低的生产成本等亮点。但PROTAC治疗自免纵有万般好，也要经受临床的考验，证明PROTAC的成药性。
PROTAC治疗自免的临床表现证明其成药潜力
根据统计显示，截至2024年9月25日，处于自免治疗临床阶段的有2款PROTAC，分别是Kymera的KT-474和百济神州的BGB-45035，处于临床2期和临床1期阶段，均靶向IRAK4。目前可获得的临床数据仅Kymera公布的KT-474临床1期数据，结果积极。现介绍如下：2020年，赛诺菲从Kymera获得授权，共同开发蛋白降解药物KT-474，总金额为21.5亿美元，包括1.5亿美元的首期付款和里程碑付款。图3 KT-474分子结构
KT-474由通过linker连接E3泛素连接酶cereblon （CRBN）配体和IRAK4 结合配体，将IRAK4募集至CRBN进行泛素化和蛋白酶体降解。IRAK4是一种关键信号转导基因，也是Toll信号通路下游最近的激酶，是先天免疫的关键介质。IRAK4过度激活与多种自身免疫性疾病有关，例如MS、SLE和银屑病。在 I 期临床试验中，招募了105名健康志愿者和21名患有中度至重度化脓性汗腺炎（HS）或特应性皮炎（AD）的患者。①健康志愿者：单剂量高达1600 mg或每日剂量高达200 mg，持续14天，对PROTAC的耐受性良好，没有严重的副作用或药物相关感染。②HS或AD患者：观察到类似的安全性，他们每天接受75 mg KT-474治疗，持续28天。①KT-474对IRAK4的高选择性：连续14天服用KT-474后，来自患者或健康志愿者的PBMCs中的IRAK4水平降低了95%以上，还抑制了患者血浆中促炎细胞因子水平的升高。②KT-474的临床有效性：大多数HS或AD患者的皮损和症状在治疗过程中逐渐改善，尽管有两名非常严重的HS患者没有反应。12名HS患者中，皮损数量平均减少，疼痛和瘙痒减轻；治疗后两周的随访继续改善。7名AD患者的湿疹严重程度略有下降，瘙痒也有所减轻。
图4 化脓性汗腺炎（HS）：终点包括AN计数、疼痛NRS、瘙痒NRS和HS-PGA。患者的HS-PGA稳定或改善。
图5 特应性皮炎（AD）：终点包括EASI评分、峰值瘙痒NRS和vIGA-AD。患者的vIGA-AD均稳定或有所改善。鉴于篇幅有限，还有若干受瞩目的自免临床候选PROTACs没有提到，小编认为可以关注靶向BTK的PROTAC降解剂NX-5948I和L18，前者由Nurix Therapeutics公司开发，首先用于癌症治疗，处于临床1期阶段；后者的研究成果于今年8月由清华大学刘万里、饶燏及北京大学肿瘤医院丁宁等人发表在Cell Discovery期刊上。综上所述，PROTACs因其独特的作用机制和治疗潜力，有望成为自身免疫性疾病的下一代治疗药物。在临床应用中，PROTACs在一定程度上经受住了安全性、耐受性和有效性的考验，但挑战仍然存在，如提高溶解度、优化药代动力学特性以及长期治疗的安全性评估。随着研究的深入和技术的进步，这些挑战有望得到解决，从而进一步推动PROTACs在自免治疗中的应用。https://doi.org/10.1039/D4MD00142G
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00711-x
https://www.nurixtx.com/pipeline/
https://www.kymeratx.com/science-innovation/pipeline/
https://www.beigene.com.cn/our-science-and-medicines/pipeline/
https://www.polymedbiopharma.com/cn/Common/1265
https://synapse.zhihuiya.com/drug-list?query_id=5a617729-fd8a-42bb-a1ef-4cd01f18908a
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