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Science | 大规模测序，发现体细胞存在大量突变

解说科研项目 · 公众号 · · 2019-06-08 16:58

正文

iNature

癌症基因组研究有助于分析和发现驱动癌症生长的体细胞突变。 然而，当肿瘤已经完全发育时，研究肿瘤的基因组成限制了我们揭示癌症发生前阶段中正常组织中如何以及哪些体细胞突变积累的能力。为了应对这一挑战，最近的研究在有限数量的组织类型和少数个体中进行了深度测序， 鉴定了大量携带体细胞突变的微观克隆，其中一些在已知的癌症基因中。 但是缺乏有效的证据， 确定哪些特定克隆最终会发展成癌症。

2019年6月7日，美国博德研究所 Gad Getz团队在 Science 在线分别题为“ RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues ”的研究论文，该研究 开发了一种名为RNA-MuTect的新方法，使用组织衍生的RNA样本及其匹配的正常DNA来识别体细胞突变。

对来自29个正常组织的~6700个样品的RNA测序数据的综合分析揭示了 多个体细胞变体，证明在许多正常组织中可以发现“ 宏观 ”克隆。 有趣的是，阳光暴露的皮肤组织，食道和肺部的突变负担比其他测试组织更高，这表明 环境因素可以促进体细胞突变 。总而言之，该研究提供了人体组织中宏观克隆扩展的广泛的新见解， 因此可作为将克隆扩增与环境因素，衰老和疾病风险联系起来的基础。

随着细胞在生命中分裂，它们积累了体细胞突变。 虽然大多数这些突变被认为是中性或轻微有害的，但少数可能会增加细胞适应性并促进克隆扩增。该过程与衰老以及诸如冠心病，神经障碍和癌症等疾病有关。在癌症中， 几种突变（称为“癌症驱动因子”）的积累最终可能转化细胞并促进不受控制的细胞生长。

正常组织中的体细胞克隆扩增

尽管有助于我们理解癌症的分子和细胞方面，我们仍然只能部分了解这种疾病的发生和发展。 承认这一差距，研究的重点是研究正常人体组织和癌前病变的体细胞突变，旨在确定早期克隆性扩张。在正常血液中检测到的克隆扩增与血液癌症有关的几个基因的突变；另外，在正常皮肤和食道组织中检测到与皮肤和食道鳞状细胞癌相关的低等位基因的突变。 尽管有这些关联，但仍不清楚哪些特定克隆最终会发展成癌症。

癌基因在正常组织中的突变

体细胞突变在正常细胞中的积累情况知之甚少。 该研究开发了一种名为 RNA-MuTect的新方法，使用组织衍生的RNA样本及其匹配的正常DNA来识别体细胞突变 。对来自29个正常组织的~6700个样品的RNA测序数据的综合分析揭示了多个体细胞变体，证明 在许多正常组织中可以发现“巨量”克隆。

文章总结

有趣的是， 阳光暴露的皮肤组织，食道和肺部的突变负担比其他测试组织更高，这表明环境因素可以促进体细胞突变。 突变负担与年龄和组织特异性细胞增殖率相关，突出显示突变在细胞分裂的时间和数量上累积。最后，发现正常组织在已知癌症基因和热点中具有突变。该研究提供了人体组织中宏观克隆扩展的广泛的新见解， 因此可作为将克隆扩增与环境因素，衰老和疾病风险联系起来的基础。

参考信息：

https://science.sciencemag.org/content/364/6444/eaaw0726

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内容为 【iNature】 公众号原创

Science | 大规模测序，发现体细胞存在大量突变

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