概念验证失败，公司直接倒闭

近日，根据多家外媒报道，成立不到4年的tRNA技术Biotech HC Bioscience已宣布倒闭。这家公司曾先后受到ARCH Venture Partner和武田等明星资本和大药厂看重，并在去年5月时在ASGCT大会上宣布了临床前数据，本预计2025年年初申报临床，然而才过去半年多，公司就彻底停摆。

公司联合创始人兼CEO Leslie Williams在回复媒体的邮件中表示，公司在完成A型血友病项目的关键动物研究并评估数据后，鉴于靶向递送技术挑战等多重因素，决定停止该项目开发。而经综合评估潜在发展路径与战略考量后，最终决定全面终止业务运营。

如此来看，应该是公司的tRNA技术未能实现技术验证。

HC Bioscience的tRNA技术主要是用于治疗由无义突变导致的罕见病的。

无义突变是单个核苷酸改变导致编码氨基酸的密码子转化为三个终止密码子之一（UAA、UAG、UGA）的变异类型。这类突变会引入提前终止密码子（PTC），通常导致受累蛋白功能几乎完全丧失。

随着人类基因组序列数据的积累，已在近1000个人类基因中发现超过7500种无义突变。PTC约占所有已知致病性蛋白质变异的11%，相关疾病表型涵盖杜氏肌营养不良症（DMD）、遗传性视网膜病变、胡勒综合征、β-地中海贫血、雷特综合征及囊性纤维化（CF）等。

而HC Bioscience的技术基于ACE-tRNA（Ambiguous Codon Expansion-tRNA），这是一种经过人工改造的tRNA。

tRNA的反密码子（Anticodon）是tRNA分子上一个由三个核苷酸组成的序列，位于tRNA的反密码子臂（Anticodon Arm）末端。它的核心功能是通过碱基互补配对识别mRNA上的密码子，从而在蛋白质合成过程中确保氨基酸被正确加载到对应的位置。

而在ACE-tRNA中，反密码子被重新设计，使其能够识别无义突变产生的提前终止密码子（如UAG），而非天然存在的终止密码子。

HC Bioscience在其综述性论文中判断，ACE-tRNAs能在互补DNA（cDNA）及细胞和小鼠内源性基因组编码的PTC背景下，安全有效地抑制PTC。

不过，在HC Bioscience发表的文献中也提到诸多需要解决的问题，现在看来其中许多项都能够成功阻碍HC的疗法进入人体临床试验。

在HC Bioscience关于囊性纤维化的临床前研究中，研究人员发现在细菌中优化的ACE-tRNA可能在人类细胞中失效，需直接在人类细胞（如HEK293T）中验证功能，这表明有跨物种问题，在原核生物内的改进并不适合真核生物。

而且其5'-UCE在16HBE14o-和HEK293T细胞中的效果也不同，这表明对于不同的细胞类型，还要开发特异性的优化方案。

另外一个问题是脱靶，尽管优化后的ACE-tRNA仍维持>98%的氨基酸正确加载率，能够避免截短蛋白或错误氨基酸插入，但是ACE-tRNA仍然可能误读天然终止密码子（NTC），导致蛋白质C端延伸。

这可能带来不可预期的后果，新延伸的蛋白质C端可能失去活性、获得新功能或产生毒性，虽然动物实验显示tRNA治疗未引发明显毒性或未折叠蛋白反应，但仍需关注潜在获得性毒性或免疫原性风险。

还有一个问题是递送，虽然ACE-tRNA编码序列短小，适合AAV等载体，但是基因治疗中的递送屏障（如免疫原性、靶向性）还需要克服，届时问题可能变成如何筛选更有效的AAV血清型了。这可能使得原本就复杂的问题更加复杂。

总的来说，现在对于Biotech的概念验证，市场的包容度可能在逐步降低，技术验证的失败，可能就意味着公司的破产倒闭，而放在HC Bioscience上，技术的复杂性导致概念验证很难成功，这使得未来Biotech公司在立项初期可能更注重技术的可行性问题了。

参考来源：

https://hcbioscience.com/news/

Porter JJ, Heil CS, Lueck JD. Therapeutic promise of engineered nonsense suppressor tRNAs. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2021 Jul;12(4):e1641. doi: 10.1002/wrna.1641. Epub 2021 Feb 10.