JCI丨傅阳心/彭华/张政/赵金存合作揭示经鼻序贯免疫触发肌肉注射疫苗所产生的IgG转换为黏膜IgA应答以对抗新冠的免疫学原理

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-24 14:30

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过去几年，COVID - 19给人类健康带来巨大威胁。为此，灭活、腺病毒载体、mRNA等多种疫苗被广泛接种，它们多采用肌肉注射，能有效激发全身抗病毒免疫，大幅降低新冠重症率和死亡率 【1】 。不过，肌肉注射疫苗在上呼吸道黏膜免疫中存在缺陷，导致疫苗在阻止呼吸道病毒传播扩散上效果不好，是疫情难以阻断的原因之一。病毒持续传播，不断突变，容易逃避疫苗或既往感染引发的免疫反应，造成突破感染，导致疫情反复。黏膜疫苗在预防上呼吸道病毒感染方面具有突出优势，它能在黏膜环境诱导产生分泌型IgA抗体 【2】 。IgA抗体组成抗感染的早期防线，可在黏膜表面阻挡、中和病原体，预防感染 【3】 。研究表明，IgA抗体反应越强，突破感染几率越低，所以IgA反应对评估新冠免疫保护和疫苗效力十分关键 【4】 。

近期，清华大学 傅阳心 团队与广州国家实验室彭华团队在 Journal of Clinical Investigation 期刊发表题为 Sequential intranasal booster triggers class switching from intramuscularly primed IgG to mucosal IgA against SARS-CoV-2 的研究论文，该研究显示，经鼻序贯免疫作为加强针，能快速激发全身和黏膜免疫，对抗新冠病毒。更关键的是，它能让之前肌肉注射产生的抗原特异性IgG免疫反应，直接转换为IgA免疫反应，有效增强黏膜免疫保护，弥补了肌肉注射疫苗的不足。

傅阳心和彭华团队之前研发出一款基于干扰素的融合蛋白疫苗。它包含SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域 (RBD) 、一型干扰素 (IFNα) 、PADRE表位以及免疫球蛋白Fc结构域，简称IFNα-pan-RBD-Fc (IPRF) 【5】 。其临床版V-01完成三期试验，在成人和老人中表现出良好的免疫效果和安全性，已获批紧急使用 【6】 。重要的是，该疫苗即使没有额外添加佐剂，肌肉注射也能激发抗病毒免疫。在小鼠实验中，它还能作为黏膜疫苗，两针经鼻免疫诱导抗病毒应答，保护小鼠 【7】 。

由于新冠疫苗已经得到广泛的接种，探究合适的加强免疫策略至关重要。为了探究V-01新冠疫苗经鼻序贯免疫作为加强免疫是否存在优势，研究人员首先开展小鼠实验，对比不同免疫方式，发现无佐剂IPRF融合蛋白疫苗采用先肌肉后经鼻的序贯免疫模式，能产生和两针肌肉免疫一样强的全身系统性免疫反应。而且，只有这种接种模式能诱导出较强的上呼吸道抗病毒黏膜免疫应答。先肌肉后经鼻的接种方式，在肺部和鼻黏膜都能激发较强的抗原特异性T与B细胞反应，切实增强了呼吸道的黏膜保护能力。在攻毒实验中，这种序贯免疫模式也能有效激发足够强的免疫反应保护小鼠，在攻毒早期就能降低上下呼吸道的病毒载量，还能快速清除上呼吸道的病毒。

进一步的分析表明，IPRF疫苗采用经鼻序贯免疫时，诱导免疫反应极为迅速。在详细分析经鼻序贯免疫后不同时间点的引流淋巴结的抗原特异性T、B细胞反应时，研究发现在经鼻序贯免疫模式下诱导的免疫反应远强于单次经鼻免疫，其可以在引流淋巴结中快速诱导抗原特异性IgA ⁺ B细胞反应，这表明该免疫模式诱导的IgA反应并不是初始IgA反应。BCR-seq分析表明，在该种免疫模式下产生的抗原特异性IgA ⁺ B细胞，其克隆型与抗原特异性IgG ⁺ B细胞高度一致。通过B细胞过继性转移实验可以证明，抗原特异性IgA ⁺ B细胞直接由抗原特异性IgG ⁺ B细胞类别转换而来。同时通过分析不同组织的不同时间点的经鼻序贯后的抗原特异性IgA ⁺ 与IgG ⁺ 可以证明下颌引流淋巴结为此IgG-IgA类别转换的关键位点。为验证IPRF疫苗临床版本V-01在经鼻序贯免疫中的作用，研究团队与深圳三院张政团队开展研究者发起的临床试验（IIT）。结果显示，接种过灭活疫苗超6个月的志愿者使用V-01经鼻疫苗，安全性好，还能提升血浆IgG、IgA抗体反应及中和滴度，证明经鼻序贯免疫具有重大临床意义及价值。

综上所述，这项研究证实经鼻序贯免疫在诱导黏膜免疫上优势突出，单次经鼻序贯免疫就能够在攻毒实验中有效保护小鼠，并清除上呼吸道病毒。同时该研究也是首次在体内证明了经鼻序贯免疫模式优势的具体机制是能够诱导抗原特异性IgG-IgA直接类别转换，迅速诱导黏膜免疫反应，为呼吸道传染病加强免疫提供了重要数据和理论基础。

清华大学基础医学院林逸凡、深圳市第三人民医院廖雪娇、广州国家实验室曹学智、广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室张昭勇为并列第一作者。清华大学基础医学院傅阳心教授、广州国家实验室彭华研究员、深圳市第三人民医院张政教授以及广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室赵金存研究员为本论文的共同通讯作者。

原文链接

https://doi.org/10.1172/JCI175233

制版人：十一

参考文献

1. Tregoning, J.S., et al., Progress of the COVID-19 vaccine effort: viruses, vaccines and variants versus efficacy, effectiveness and escape . Nat Rev Immunol , 2021. 21(10): p. 626-636.

2. Lin, Y., et al., Mucosal vaccine development for respiratory viral infections . hLife , 2024. 2(2): p. 50-63.

3. Cerutti, A., The regulation of IgA class switching . Nature Reviews Immunology , 2008. 8(6): p. 421-434.

4. Wang, Z., et al., Enhanced SARS-CoV-2 neutralization by dimeric IgA . Sci Transl Med, 2021. 13(577).

5. Sun, S., et al., Interferon-armed RBD dimer enhances the immunogenicity of RBD for sterilizing immunity against SARS-CoV-2 . Cell Research , 2021. 31(9): p. 1011-1023.

6. Wang, X.-Y., et al., Efficacy of heterologous boosting against SARS-CoV-2 using a recombinant interferon-armed fusion protein vaccine (V-01): a randomized, double-blind and placebo-controlled phase III trial . Emerging Microbes & Infections , 2022. 11(1): p. 1910-1919.

7. Lin, Y., et al., Non-adjuvanted interferon-armed RBD protein nasal drops protect airway infection from SARS-CoV-2 . Cell Discov , 2022. 8(1): p. 43.

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