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按照人类世界合格打工人的标准，该对CD8+T细胞提什么要求呢？在奇点糕看来，一方面CD8+T细胞得好好表现，处于持久激活的抗癌状态，另一方面就是“无病无灾”，不容易发生凋亡或其它形态的死亡，按说达到这两条都算是底线了，但肿瘤微环境毕竟凶险莫测，所以CD8+T细胞也常常需要一些外界干预的加持，才可能达到无往而不利的境界。
今天，武汉大学医学研究院张金方团队、口腔医学院陈刚团队与北京大学伊成器团队、武汉科技大学祝海川团队合作在Nature Immunology期刊发表了最新研究成果[1]，证实作为N6, 2’-O-二甲基腺苷（m6Am）表观遗传修饰酶的磷酸化CTD相互作用因子1（PCIF1），可同时调控CD8+T细胞的激活状态和细胞铁死亡，从而影响CD8+T细胞的抗癌战斗力。
研究发现，PCIF1介导的m6Am修饰可影响细胞铁死亡抑制基因Fth1, Slc3a2及CD8+T细胞激活标志物Cd69的表达水平，以此负向调控CD8+T细胞激活，并使CD8+T细胞更易发生细胞铁死亡，将其敲除则有利于激活抗肿瘤免疫应答，PCIF1低表达也是提示患者更适合免疫治疗的利好信号，因此PCIF1有望成为又一个免疫治疗的新作用靶点。
论文首页截图
PCIF1和m6Am修饰这两个词，估计会让不少朋友觉得陌生，但这倒是实属正常：虽说人体内约有30%的mRNA存在PCIF1介导的m6Am修饰，但学界对PCIF1和m6Am修饰的认识，可以说完全还在起步阶段，直到2019年才识别出PCIF1这目前已知的唯一一个介导m6Am修饰的甲基转移酶[2]，所以探索它与癌症和免疫应答的关系也是开创性的。
研究者们首先构建了Pcif1全身性敲除小鼠模型，发现在未影响小鼠各方面生理状态和T细胞发育的前提下，癌细胞在Pcif1敲除小鼠身上的增殖速率明显较野生型小鼠更慢，且肿瘤中有更多CD8+效应T细胞和NK细胞浸润，而CD8+耗竭T细胞明显减少，巨噬细胞M1/M2极化比例也呈有利于免疫应答的改变，显然Pcif1的缺失才有利于抗癌，且这种影响主要依赖于CD8+效应T细胞，它们的细胞毒性功能会在敲除Pcif1后显著上升。
Pcif1的缺失有利于抗肿瘤免疫应答
在专门构建的T细胞特异性Pcif1条件敲除小鼠身上，研究者们证实敲除Pcif1可直接增加肿瘤内浸润的CD8+效应T细胞，并增强它们的细胞毒性，那么在调控机制层面，想到PCIF1介导的m6Am修饰也顺理成章；实验也证实，向敲除Pcif1的CD8+T细胞内导入功能缺失型PCIF1，就不会抑制CD8+效应T细胞的功能，与导入野生型PCIF1截然相反。
接下来，研究者们开始厘清PCIF1介导m6Am修饰所影响的下游信号通路，借助基因集富集分析（GSEA）发现了免疫应答和细胞铁死亡通路的明显富集，并结合多方面分析数据，找到了敲除Pcif1后表达显著上调的细胞铁死亡抑制基因Fth1, Slc3a2，以及CD8+T细胞激活标志物Cd69，PCIF1介导的m6Am修饰会抑制这些基因mRNA的翻译水平。
换句话说，PCIF1的正常存在，就会使CD8+T细胞更易发生细胞铁死亡且激活状态下降，两相叠加当然不利于免疫治疗，这也在本次研究的实验中得到证实；而Pcif1全身性敲除小鼠身上的癌细胞不仅更难生长，也会对PD-1抑制剂治疗和CAR-T疗法更为敏感。来自一项临床II期研究中44例口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的数据也显示，多数对免疫治疗有应答患者的肿瘤内，淋巴细胞浸润区域也有着PCIF1的显著低表达，所以干掉它利好免疫治疗就对上了。
Pcif1缺失或低表达是利好免疫治疗的信号
参考文献：
[1]Xiang B, Zhang M, Li K, et al. The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to control antitumor immunity[J]. Nature Immunology, 2025.
[2]Sendinc E, Valle-Garcia D, Dhall A, et al. PCIF1 catalyzes m6Am mRNA methylation to regulate gene expression[J]. Molecular Cell, 2019, 75(3): 620-630. e9.
本文作者丨谭硕
