中山大学药学院（深圳）黄怀义团队：强近红外光激活双核钌配合物用于乏氧肿瘤光治疗

一、 D-A-D 修饰策略实现金属钌光敏剂近红外有效光吸收

图 1. Ru1 - Ru2 的光物理性质及 DFT 研究 （来源： Journal of Medicinal Chemistry ）

供体 - 受体 - 供体 （ D-A-D ）连接体共轭配合物 Ru2 表现出超强可见到近红外（ NIR ）吸收，最大吸收峰 约 700 nm （ ԑ = 66214 M ^-1 cm ^-1 ），在光治疗窗口（ 650-900 nm ）内。相比之下， Ru1 的吸收最大值约为 450 nm 。因此， D-A-D 共轭体系可以提高分子内电荷转移效率，从而使 Ru2 具有较强的近红外吸收性能。

二、近红外金属钌光敏剂改善 PDT 治疗氧气限制

图 2. 近红外光激发 I/II 型光敏特性 （来源： Journal of Medicinal Chemistry ）

PS 激发后经系间转换到达激发三重态，与分子氧气 生成的 ROS ，诱导肿瘤细胞氧化应激 而发挥光动力治疗作用。作者利用系列探针研究配合物光动力治疗作用机制，结合 DFT 及 TD-DFT 理论计算详细阐述了 ROS 产生机理。考虑到乏氧肿瘤氧气浓度会严重限制化合物对深层肿瘤的光动力治疗效果，作者以光催化反应为切入点，考察了配合物对 NADH/NADPH 、 Cyt c 、氨基酸等生物底物的光催化作用。在 700 nm 激发下， Ru2 催化 NADH 氧化，转换频率 （ TOF ） 达到 152 h ^-1 ，高于首次报道的 Ir(III) 光催化剂 （ 蓝光照射下 TOF = 100 h ^-1 ）； Ru2 在 NADH/NDPH 存在条件下能够催化还原细胞色素 c ，对 His 、 Arg 、 Lys 、 Pro 、 Met 、 Trp 和 Tyr 在内的多种必须及非必须氨基酸也具有优异的光催化作用。

三、近红外金属钌光敏剂细胞内高效光催化

图 3. 基于单细胞拉曼光谱细胞内代谢研究 （来源： Journal of Medicinal Chemistry ）

基于 Ru2 优异光催化性能，作者利用拉曼光谱在单细胞水平上对其代谢特征进行研究。通过对参与能量产生和生物合成的细胞内物质进行了量化和比较，在单细胞水平上分析 Ru2 作用后的表型差异。在 Ru2 和 700 nm 光处理下， A549 细胞内氨基酸含量发生了变化，尤其是酪氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸。 结合溶液中 Ru2 的强光催化作用， Ru2 在 700 nm 光照射下通过干扰癌细胞的 代谢，通过光敏化和光催化机协同作用，提高了 Ru 2 对乏氧肿瘤的治疗作用 。

作者基于供体 - 受体 - 供体 (D-A-D) 连接体 修饰策略，开发了新型 双核 Ru(II) 配合物，将双三齿多吡啶 Ru(II) 配合物的吸收 延申至近红外红光区，首次报道了 基于双三齿多吡啶 Ru(II) 配合物的抗癌光催化药物 。 Ru2 不仅具有优异的 ROS 产生能力，同时 能诱导 NADH/NADPH/ 氨基酸的光氧化，这使 Ru2 在缺氧条件下也 具有较强的近红外 LED 光 激发 抗癌活性。总的来说，这种新的双核 Ru(II) 配合物可能是寻找深层组织穿透和高效的 Ru(II) 基 PDT 光敏剂的突破。 Ru2 已经证明了克服现有光敏剂的局限性的潜力，如深层组织渗透和高氧依赖性。此外，具有最小氧依赖性的近红外金属光敏剂的开发可以成为 PDT 的一个突破，并彻底改变缺氧和深部肿瘤的癌症治疗策略。