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学会它,你就是哈佛水平!

生信人  · 公众号  · 生物  · 2024-12-14 07:03

正文

Vadim Gladyshev——哈佛大佬,带领团队在衰老的机制、逆转年龄和恢复活力的潜在途径方面做出了很多贡献。今天给大家分享的这篇文章便来自哈佛团队。

本文主线表观遗传学(甲基化)+孟德尔。

但是全文行云流水,让人越来越信服这个结果。


表观遗传学研究基因表达的调控机制,而这些调控机制不改变DNA序列本身。表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控,这些变化在疾病的发生和发展中起着重要作用。


把甲基化换成其他的表观修饰(乙酰化、组蛋白修饰....)把衰老相关换成其他(发育、发育障碍、癌症...),我也能发!!!

发表在Nature Aging(17.0/Q1),题目为“因果增强表观遗传年龄揭秘损伤与保护 Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation”。作者首次实现了DNA甲基化水平与衰老相关表型变化之间的因果关系探索。


表观基因组+衰老+孟德尔随机化

逆转时光?表观遗传时钟揭示衰老新视角!


一、研究背景

衰老是一种复杂的生物过程,其特征是有害分子变化的积累,导致器官和系统功能衰退并最终死亡。研究表明,衰老与 DNA 甲基化模式改变有关,特别是哺乳动物的 5-甲基胞嘧啶 (5mC)。特定 CpG 位点甲基化水平与年龄密切相关,这使得基于机器学习的表观遗传衰老时钟开发成为可能,这些时钟可以高精度地预测生物样本的年龄。


作者利用大规模遗传数据,对 420,509 个 CpG 位点进行表观基因组范围的孟德尔随机化 (EWMR),以确定与八种衰老相关特征有因果关系的 CpG 位点,并构建因果关系增强时钟,鉴定破坏性和保护性变化的时钟。研究为衰老过程提供了直接的见解,同时提供了与衰老特征有因果关系的人类 CpG 位点的综合图谱,可用于构建衰老的因果生物标志物并评估新的抗衰老干预措施和加速衰老的事件。


二、数据收集和分析

整合甲基化数据、meQTL数据和全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,为分析表观遗传在衰老进程中提供数据基础。


GWAS数据集获取:收集衰老相关特征(虚弱指数、长寿、寿命、老龄化、自我健康评价等)的GWAS汇总数据。


甲基化谱数据集获取:不同疾病以及受累情况下甲基化数据。


三、结果

1、表观基因组范围的 MR 对衰老相关表型的影响

作者通过 420,509 个具有 meQTL 的 CpG 位点(GoDMC,来自 36 个队列、27,750 名欧洲受试者的全血样本)作为暴露,并选择了八种与衰老相关的表型作为结果变量(图1a)

图1

研究首先将 Aging-GIP1 作为主要衰老相关性状来研究与衰老过程有关的 CpG 位点。遗传相关性分析表明,所有八个与寿命和健康相关的特征在遗传上是相关的(补充图1)。

补充图1

接下来通过广义逆方差加权 MR (gIVW) 和 MR-Egger (gEgger) 方法得到每个衰老特征对应的显著因果CpG位点(图1c)。为了去除反向因果效应,研究使用了反向MR和 Steiger 方向性检验和共定位分析(图1b)。进一步,通过分析假定因果位点发生的自然点突变相对于全基因组显著减少(补充图2)表明MR 估计的因果效应可以部分归因于单个 CpG 位点。结合共定位概率(PPH4),识别到有利于和限制长寿的甲基化位点及mapping的gene(图1e)。

补充图2


2、推测的因果 CpG 在调控区域中富集

与衰老相关的CpG位点显著富集在启动子和增强子区域(图2a),同时这些位点相比于其他甲基化位点在进化上更保守(图2b)。


探索推定因果CpG位点与转录因子TF之间的关系(图2d)。


中介分析,以研究top CpG 位点的影响是否通过基因表达介导。结果发现cg11299964对衰老的影响有92%通过MAPKAP1基因表达介导的,并且该基因是mTOR信号通路的关键蛋白(图2e-f)。小编觉得这个思路可以学起来,很简单但是很牛X!

图2

研究进一步通过EWAS将这些CpG位点富集到疾病,主要显著富集在类风湿性关节炎、HIV 感染、二氧化氮暴露和孕妇肥胖,这些condition不是由衰老导致的,却会加速死亡,这表明衰老相关的CpG位点通过引起一些疾病condition而加速衰老。研究表明差异表达基因反映的是疾病引起的变化,而不是致病变化。


3、现有的表观遗传时钟缺乏与衰老相关的 CpG

通过将人类七种表观遗传年龄模型(Zhang clock、PhenoAge、GrimAge、PedBE、HorvathAge、HannumAge 和 DunedinPACE)与八种衰老性状进行分析,发现现有的表观遗传时钟均未与寿命、健康寿命相关性状的CpG位点富集(图3),这是由于这些时钟设计更优先考虑年龄。

图3


4、识别衰老过程中保护性和有害性的 DNAm 变化

研究定义了年龄相关的差异甲基化=bage×βMR(图4a)来表示衰老过程中保护性和损害性的DNAm变化,共分为保护性高甲基化、有害高甲基化、保护性低甲基化和有害低甲基化(图4b)。研究识别到6个高甲基化的CpG位点(cg18327056、cg25700533、cg19095568、cg17227156、cg17113968和cg07306253)和1个低甲基化的CpG位点(cg04977528)在衰老过程中表现出较强的保护作用;2个低甲基化的CpG位点(cg25903363和cg26628907)表现出破坏性作用(图4b)。

图4


图5

5、开发富含因果关系的表观遗传时钟

通过2,664 名个体31 的全血甲基化数据,根据EWMR 确定的因果关系的 CpG 位点,对每个CPG位点予以一个惩罚因子,训练了一个预测实际年龄的弹性网络模型CausAge(图5a)。


根据上述分析的破坏性和保护性CpG位点分别构建破坏性时钟和保护性(DamAge)时钟(AdaptAge;图5b)


6、DamAge 和 AdaptAge 将衰老过程中的损伤与保护分离开来

为了验证被DamAge预测为年龄较大的受试者会缩短寿命,被AdaptAge预测为年龄较大的受试者会延长或不改变预期寿命这一推假说,研究通过Framingham 心脏研究、FHS 后代队列和规范老龄化研究,分析人类死亡率与表观遗传年龄加速之间的关联,DamAge 加速与死亡率表现出最强的正关联(P = 9.9e-12),AdaptAge 加速与死亡率呈显著的负相关(图6)。

图6

四、小结

在整个研究过程中,每个步骤都紧密相连,上一个步骤的结果为下一个步骤提供基础和假设。主要基于孟德尔随机化的架构,套到了甲基化与衰老,刻画描绘了衰老的表观遗传时钟。

逻辑清晰,研究目的明确!!

表观基因组+衰老+孟德尔随机化

逆转时光?表观遗传时钟揭示衰老新视角!


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