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Cell | 迄今最大规模重度抑郁症的跨种族全基因组关联分析

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-05 08:20

正文

撰文 | 染色体

重度抑郁症 （ MD ）是全球导致残障的主要原因，约15%的人口受到其影响。此病通常在成年早期发病，并且容易复发或发展为慢性病。遗传研究表明，MD的遗传率约为37% 【1】 。近年来，全基因组关联研究（GWAS）揭示了MD的多基因特性和遗传风险机制 【2】 ，其中规模最大的一项研究已识别出243个独立的风险位点 【3】 。

近日，来自 精神病基因组学联盟 （ PGC ）重度抑郁症工作组的 Andrew M. McIntosh 与 Cathryn Lewis 共同在 Cell 期刊发表了文章 Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies （跨种族全基因组抑郁症研究发现697个涉及细胞类型和药物治疗的关联基因）。研究揭示，重度抑郁症与635个基因座中的697个单核苷酸多态性（SNPs）关联，进一步阐明了神经元类型和突触功能在疾病中的作用。此外，研究还指出了抗抑郁药物的潜在新靶点，为重度抑郁症的机制研究和治疗开发提供了重要的线索。

尽管取得了一些进展，但MD的分子、细胞和神经生物学机制仍不明确，这在很大程度上限制了疾病模型的建立和相关药物治疗的开发 【4】 。

GWAS荟萃分析与基因优先排序

首先，研究人员整合了109个不同种族队列的数据，涵盖688,808例抑郁症病例和4,364,225例对照，构成了迄今为止最大规模的精神疾病GWAS分析之一。非欧洲血统样本占23%，通过创新的种群结构模拟工具和先进的逻辑回归方法，研究使样本量提升了92%。分析共鉴定出697个显著独立的单核苷酸多态性（SNPs），其中46%为首次发现，约100个位点得益于多种族样本的纳入。在对欧洲血统样本（525,197例病例和3,362,335例对照）进行分析时，研究人员确认了不同MD表型之间的高遗传相关性（LD评分相关性为0.78~0.88），并验证了多表型方法的有效性。SNP遗传力估计为8.4%，多基因性为6%，显示出MD具有高度的多基因性和较弱的负选择作用。通过SNP精细定位、转录组、蛋白质组分析，研究识别了308个高可信度基因，其中部分基因与MD具有显著因果关系，尤其是CYP7B1基因的表达减少与MD显著关联。其他关键基因还包括SP4、FURIN、DCC和NTRK3。通路富集分析发现，涉及突触功能的基因显著富集，尤其是多巴胺受体基因DRD2在多个分析中与MD高度相关。这些发现为MD的分子机制研究和药物开发提供了新的方向。

组织和细胞类型富集分析与药物靶点探索

接下来，研究人员通过对人类和小鼠大脑表达数据进行系统分析，揭示了MD遗传信号在神经组织中的显著富集。尤其是在兴奋性和抑制性神经元、肽能神经元，以及海马、丘脑、杏仁核和皮质等大脑区域的特定细胞类型中，富集现象尤为突出。分区LD评分和MAGMA分析进一步验证了这些结果，强调了D1/D2中脑和纹状体中棘神经元在MD中的关键作用。在药物靶点分析中，研究发现已批准的抗抑郁药（N06A类）和抗精神病药（N05A类）的基因靶点显著富集于MD相关遗传信号，表明这些药物可能通过靶向这些遗传位点发挥作用。此外，研究还识别了一些潜在的可重新利用药物，如普瑞巴林（治疗疼痛和焦虑）和莫达非尼（治疗嗜睡症），为MD的治疗提供了新的思路。基于欧洲血统数据的多基因评分（PGS）分析表明，新鉴定的基因预测能力较2018年研究提高了1.4倍。PGS在临床病例中的预测效果优于社区病例。然而，在跨种族预测中，欧洲血统的PGS表现最好，而非洲血统的预测能力显著较低。这表明，尽管PGS的预测能力有所提升，但仍需通过增加种族多样性来进一步优化模型的性能。

综上所述，该研究报告了精神病学基因组学联盟迄今为止最大规模的MD GWAS荟萃分析，显著扩展了我们对MD遗传学的理解。研究鉴定了大量新的关联基因和相关途径，并揭示了神经组织和细胞类型中的富集特征。药物靶点分析为治疗干预提供了潜在的方向，同时强调了跨种族研究的重要性，为MD的精准医疗奠定了坚实的基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.002

制版人：十一

参考文献

[1] Polderman, T.J.C., Benyamin, B., de Leeuw, C.A., Sullivan, P.F., van Bochoven, A., Visscher, P.M., and Posthuma, D. (2015). Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies. Nat. Genet. 47, 702-709. https://doi.org/10.1038/ng.3285.

[2] Polderman, T.J.C., Benyamin, B., de Leeuw, C.A., Sullivan, P.F., van Bochoven, A., Visscher, P.M., and Posthuma, D. (2015). Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies. Nat. Genet. 47, 702-709. https://doi.org/10.1038/ng.3285.

[3] Als, T.D., Kurki, M.I., Grove, J., Voloudakis, G., Therrien, K., Tasanko, E., Nielsen, T.T., Naamanka, J., Veerapen, K., Levey, D.F., et al. (2023). Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses. Nat. Med. 29, 1832-1844. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02352-1.

[4] Howard, D.M., Adams, M.J., Shirali, M., Clarke, T.-K., Marioni, R.E., Davies, G., Coleman, J.R.I., Alloza, C., Shen, X., Barbu, M.C., et al. (2018). Genome-wide association study of depression phenotypes in UK Biobank identifies variants in excitatory synaptic pathways. Nat. Commun. 9, 1470. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03819-3.

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