Nature:无需断开双链，更高效纠正单碱基突变的新型基因编辑器

一种新型“碱基编辑器”——可编程蛋白质机器，可以将一种DNA碱基的原子重排，让它变成活体细胞基因组内的另一种碱基，这有望实现高效可选择性地单独替换所有四种DNA碱基，而不造成任何DNA双链断裂。

以上发现在线发表于本周的《自然》论文Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA cleavage上，所述新型碱基编辑器有望用于纠正那些可引起遗传疾病的单碱基突变，引入可抑制疾病的单碱基突变，并且有助于增强人类对遗传疾病的理解，推动人类寻找治疗遗传疾病的新疗法。

新型碱基编辑器编辑碱基的范围和概览。

Gaudelli et al.

DNA双螺旋结构由四种化学碱基组成，即腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T），其中C和G配对，A和T配对。去年，美国博德研究所的David Liu及同事描述了一种用于靶向并修饰碱基的CRISPR–Cas9相关碱基编辑方法的发展情况。当时，该方法广受欢迎 ，因为它纠正单碱基突变的效率比过去的方法要高，而且不易产生非预期DNA修饰，不会在基因组内造成随机删除或插入——CRISPR–Cas9等方法常见的一种后果，会引起DNA双链断裂。

但是，当时的研究人员只能将G•C碱基对转换成T•A 碱基对。在本文所述的这项新研究中，Liu及同事描述了一种新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对。

大肠杆菌包含与dCas9融合的ecTadA突变基因和筛选质粒将A•T转换成G•C碱基对来修复抗生素抗性基因。来自TadA*变体的突变被移至碱基编辑器结构中，然后在人类细胞中进行碱基编辑。

Gaudelli et al.

在所有已知的疾病相关单碱基对突变中，约有一半涉及野生型G•C碱基对转换成突变型A•T碱基对，因此，碱基编辑器有可能恢复大量这一类的突变。现已表明，碱基编辑器对细菌细胞和人类细胞的DNA均有效。在人类细胞中，它们能够在大范围的目标区域内引入预期遗传突变，效率约为50%，高于任何其它基因组编辑方法的效率，而且几乎无任何不良副作用，如随机插入、删除或其它突变。ⓝ

Nature|doi:10.1038/nature24644

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Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA cleavage