国外药品前沿技术监管实践及启示—以美国药品监督管理实践为例

美国FDA对于药品前沿技术的发展进行快速响应，致力于促进创新产品的快速上市，最大限度的满足公众健康需求。本文拟通过对美国FDA药品前沿技术监管领域的相关政策、行动计划、技术指南以及实施程序等进行分析总结，以期为我国前沿技术领域医药产品的科学监管提供借鉴。

先进制造已成为全球趋势，引起许多国外监管机构的高度重视。美国FDA投入大量资金用于先进制造相关项目，持续与业界合作，促进先进制造技术的实施，让更多患者获益。

1.1 先进制造的含义

先进制造是提高药品质量、解决药品短缺问题并加快药品上市时间的新医疗产品制造技术的统称，这些技术整合新的技术方法，以创新的方式使用现有技术，或者在没有明确的最佳实践或经验的新领域应用生产方法。先进制造技术包括：①连续制造（continuous manufacturing，CM）。CM提供了一种更快、更可靠的制药方式。美国FDA正在促进这种方法广泛使用。CM将传统的逐步制造流程集成到基于现代流程监控和控制的单一系统中。在CM过程中，产品是随着时间的推移而制造的，因此制药企业可以轻松控制生产的产品数量以满足需求。这些高效、集成的连续系统仅需要更小的占地面积即可运行。②增材制造（additive manufacturing，常被简称3D打印，即3DP）：能够通过重复分层材料将数字3D模型制作成实体零件。这些方法可用于所有医疗产品。3DP可以创建特定患者的医疗设备，如植入物、手术指南或解剖学模型。同样，3DP的固体药物产品可以制成各种形状、规格以及活性和非活性成分的分布。同时正在研究组织工程的3DP构造物可以推进再生医学。这种方法提供可以生产出适合患者个人需求的医疗产品的独特机会。3DP工艺的能力和便携性也使复杂和先进的医疗产品在偏远或艰苦条件下的分布式制造成为可能。

1.2 先进制造计划

根据美国FDA药物评价与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）2021年度报告[1]，OPQ正在努力通过3个关键举措实现建立先进制造技术。

1.2.1 新兴技术计划（emerging technology program，ETP）

为了促进制造生产中新技术的使用，CDER于2013年启动新兴技术团队（ETT）的建立[2]。2014年底，CDER制定了ETP，制药企业代表可以在企业提交药品上市申请之前与美国FDA互动，以讨论新型先进制造技术开发过程中的技术和监管问题。尽管该计划最初侧重于防止对新制造技术的审评延迟，但制药商无需有已提交的注册申请即可参与该计划。ETP不仅涵盖CM，还涵盖无菌技术、模块化制造、建模、人工智能/机器学习和智能制造等其他领域。为了满足业界申请的需求，进一步加速新制药技术的采纳，CDER正在为其新兴技术项目增加人员，并逐步将新技术探索“毕业”推进到标准质量评价路径中。2021年，为进一步加强现有的流程和结构，CDER将ETP升级至ETP2.0，该计划包括13个优先领域：毕业、知识管理和转移、管治、使用、参与、沟通、技术和工具、技能和培训、工作量、管理、策略以及意识[3]。

在ETP中，毕业部分将分3个步骤进行：第1步，行业在准备监管申报时申请对新兴技术的意见和反馈；第2步，新兴技术团队随后将与行业合作，讨论、确定和解决与新技术开发和实施相关的技术和监管问题；第3步，该技术将不再被视为“新兴”技术，而是通过标准的质量评价路径审评，称之为毕业。毕业提供了3个好处：①使美国FDA能够获得足够的技术经验，并相信行业将提交成功的未来申请。②有能力接受未来的新兴技术，跟上行业创新的步伐。③能够在继续满足《处方药使用者付费法案》（PDUFA）目标日期的同时审评更多申请。目前ETP2.0已分阶段实施。美国FDA的数据显示，虽然CM应用仍然是ETP最常见的申请类型，但该计划越来越多地应用于新型无菌技术。

1.2.2 先进制造评估监管框架计划（framework for regulatory advanced manufacturing evaluation，FRAME）

CDER制定了FRAME计划，以支持为患者带来获益的先进制造技术[4]。FRAME计划指的是OPQ资助美国国家科学、工程和医学研究院（NASEM），帮助收集制药企业对于未来5~10年先进制造技术的投入，通过一系列研讨会，汇集了行业、学术界和政府专家对于药品制造的未来发展共识，形成相关报告，明确了美国FDA未来可能接收的新技术申报，这些技术包括：端到端连续制造，一种整合原料药和制剂的过程；便携式和模块化分布式制造平台，即所谓的按需药房（pharmacy on demand）[5]；制造中的人工智能或高级建模方法。2021年，生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）和CDER联合成立了内部药品和生物制药促进中心，以进一步调整美国FDA与FRAME相关的思维和政策，促进对使用先进制造技术的药品申请的审评[6]。作为计划的一部分，CDER计划通过讨论文件和研讨会征求利益相关者的意见，制订或修订相关指南，并计划协调国际指南。

1.2.3质量管理成熟度（quality management maturity，QMM）评级

2022年4月5日，OPQ发布了《QMM白皮书》[7]，将QMM描述为“药品制造商拥有一致、可靠和稳健的业务流程以实现质量目标并促进持续改进所达到的状态”。白皮书指出产品质量高、供应链弹性低、药品持续短缺的现状，提倡美国FDA与利益相关者建立QMM计划，建立科学基金，鼓励利益相关者参与。根据美国多机构联邦特别工作组报告显示，许多药品短缺的根本原因是缺乏激励措施，促进制造商在满足现行良好生产规范（cGMP）基础上，具备努力开发成熟的质量管理体系的动力。因此，CDER提出QMM评级系统，帮助激励药品制造商在其设施中实现质量管理。在缺乏QMM评级透明度的情况下，价格竞争和成本最小化是市场驱动的关键因素，特别是对于仿制药，而积极投资以避免未来药物短缺的制药商却没有直接回报。成熟的质量管理是以绩效和以患者为中心的体系确定需要改进的领域并实施有效的变革。QMM评级系统可以向监管机构和采购商通报药品生产设施的性能和稳健性，并增加患者对药品可获得性的信心。QMM评级还可以提高制造商在批准后进行生产变更的灵活性，减少监管监督，激励持续改进。美国FDA表示，要使这样的评级系统发挥作用，市场需要奖励制药设施QMM评分较高的产品，在采购决策中使用QMM评级应该激励长期的持续改进，但不会在短期内将制药商挤出市场或显著提高采购成本。

1.3 美国FDA发布/实施的相关技术指南

美国FDA与制药企业合作制定了一系列先进制造技术相关技术指南，阐明支持使用先进制造技术的产品所需的法规和数据要求，见表1。

2.1 DDT的含义

DDT是指促进药物开发的方法、材料或措施，用于降低开发美国FDA监管产品的时间、复杂性或成本，同时提高产品开发的可靠性和稳健性。DDT包括新型生物标志物的开发、通过推进药效学（PD）生物标志物的使用来提高生物类似物开发和批准的效率、新技术用于提高非临床研究的可预测性，并替代（replacement）、减少（reduction）和改进（refinement）动物实验（以下简称3R）。目前美国FDA的药物开发工具认证计划有CDER生物标志物资格、临床结果评估资格、新药创新科学和技术方法（ISTAND）试点计划、设备和辐射卫生中心（CDRH）非临床评估模型等。

2.2 美国FDA药物开发工具的监管发展历程

2.2.1 关键路径计划（critical path initiative，CPI）

2004年，美国FDA提出CPI，其中指出生物医学上诸多技术进步尚未显著助力药物和新疗法的研发，CPI的一个重要作用是将先进的生物医学技术作为新工具运用在药物开发过程中，加速安全、有效的新医药产品研发上市。

2.2.2 生物标志物资格认定计划（biomarkers qualification program，BQP）

2009年美国FDA建立了BQP，为行业建立生物标志物研发和认定平台，给予生物标志物资格认定并公开提供支持信息，促进获得资格认定的生物标志物资格的使用，鼓励药物研发和监管决策中新的生物标志物的认定。一旦生物标志物获得资格认定，发起人可将其用于符合特定应用场景的药物研发计划，而无须CDER重新审查相关支持性信息。

2.2.3 药物开发工具资格认定程序（qualification process for drug development tools，QPDDT）

2010年，美国FDA发布《面向行业和FDA的药物开发工具资格认定程序指南草案》，并于2014年正式发布[8]。该指南由CDER生物标志物资格认定工作组制定。

2015年，CDER建立了QPDDT，通过该程序鼓励申办者公开获得认定的创新药物研发工具，促进生物标志物临床结局评价工具（biomarkers clinical outcome assessments）、动物模型（animal models）等创新性药物开发工具在药物研发中的推广使用，减少新型开发工具的重复审评。生物标志物日益成为治疗特定疾病的医药产品研发的重要组成部分，因此QPDDT中最重要的就是生物标志物资格认定项目，医药产品研发中作为有效指标的生物标志物，经该程序获美国FDA审评通过后即认定为合格的生物标志物。

2016年《21世纪治愈法案》促进国家精准医学行动的倡议的落实，在对疾病的分子水平理解的基础上，进一步推动疾病预防、诊断和治疗产品的研发。《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C）新增第507节“药物开发工具资格”认定条款。2019年12月《药物开发工具的资格认定程序指南草案》全面修订后再次同名发布。

2.2.4 ISTAND试点计划

为了支持、简化可能加速药品开发的新技术，美国FDA于2020年11月30日启动了ISTAND试点计划，并于2021年继续实施该计划。该试点为尚无监管途径的新颖方法提供提交途径，旨在鼓励开发现有DDT资格认证计划范围外但对药物开发有益的DDT，支持开发可行的新型药物开发方法。ISTAND由药品审评科学办公室（Office of Drug Evaluation Sciences，ODES）领导，鼓励开发和使用新的DDTs，这些DDTs的特点是整合了科学和技术的最新进展，但目前没有明确路径以及DDT确认程序。申办者通过ISTAND试点项目的提交程序提交相关申请，一旦合格，DDT就可以在合格的使用范围内用于相关药物的开发。此外，合格的DDT一般可被纳入新药IND，NDA或BLA中，而不需要美国FDA重新考虑和确认其适用性。

同时，通过ISTAND试点计划，对于不适合现有的DDT资格认证模式但仍对药物开发具有潜在价值的其他项目，美国FDA监管人员可以与申办者召开一系列会议，提出相关研究意见；举行公开会议，征求对新方法的意见；编写“白皮书”，提出实施新型DDT的考虑；制定指南，说明美国FDA在药物开发中使用该新工具的立场；或以其他方式向美国FDA提供意见和建议，以支持DDT的进一步发展。

2.2.5 新替代方法计划

2011年，美国国立卫生研究院（NIH）、美国FDA与美国国防高级研究计划局（DARPA）联合项目立项，推出了“微生理系统”计划（MPS计划），把器官芯片（organs⁃on⁃chips，OoC）技术的开发和应用上升到国家战略层面。2022年6月，通过《食品和药品修正案》，将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案。2022年6月14日，美国FDA发布的《促进监管使用的替代方法》报告，阐述了美国FDA提议的新替代方法计划，包括美国FDA提议的新替代方法计划、各产品领域的具体考虑、新的替代方法应用研究和在监管受理案例（心脏安全、发育和生殖毒性）、摘要和后续计划。2022年12月，美国参众两院共同通过美国FDA现代化法案2.0（FDA Moderniza⁃tion Act2.0），取消FD&C对新药和仿制药进行动物实验的强制要求，旨在未来几年里大幅减少动物实验的使用，推进包括器官芯片在内的多样化临床前测试模型，减少动物的使用；将非临床实验定义为细胞实验、器官芯片和微生理系统、计算机模型、其他非动物或人生物学方法和动物实验，提供了器官芯片和微生理系统在内的可作为药物注册支持性数据的一种可能。2023财年，总统预算提议为实施跨机构的新替代方法计划提供资金，以鼓励采用新替代方法进行监管，以替代、减少和改进动物实验并提高非临床试验的可预测性，简化美国FDA监管产品的开发，更快、更高效地将产品带给美国公众和患者，确保产品安全、有效、可信赖。

2.3 美国FDA发布/实施的相关技术指南

美国FDA通过监管项目的实施，推动制定一系列技术指南，加速新的药物开发工具的应用与采纳，满足制药技术发展需要，为监管决策提供参考，包括美国FDA与利益相关者共同制定的技术指南以及监管接受的ICH指南，见表2。

3.1 RMAT含义

美国于2016年12月发布《21世纪治愈法案》中提出RMAT，为有生命危险的患者提供接受尖端医疗的创新审批途径。通过RMAT认定的医疗产品，可以在临床试验早期更频繁地与美国FDA交流，获得优先审查和加速审批，能够更快更精简地获批，从而缩短产品上市时间。RMAT认定需要满足以下3个条件：①该药物是一种再生医学疗法，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，《公共卫生服务法》第316条（PHSA361）和《联邦法规21章》第1271条（21CFR Part1271）单独规定的除外。②该药物在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。③初步的临床证据表明，该药物有潜力解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。

RMAT资格认定申请必须与IND或IND的修正补充申请同时向CBER下属的治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）提交，包括：该药物是否符合RMAT的定义；药物如何达到预期治疗标准；药物有潜力解决此类疾病未满足的医疗需求的初步临床证据。

3.2 RMAT产品的监管进展

3.2.1 RMAT的特点

RMAT产品提供了全新的治疗途径，对亟待解决的医疗需求作出贡献。RMAT产品具备以下特征：①原料细胞的质量参差不齐，难以评估。②考虑到目标疾病的特点，可入组临床试验的患者数量有限。③如果涉及手术移植，在使用对照组进行比较实验时存在伦理问题。④可能需要长时间收集和评价数据，以确认有效性和安全性。因此，按照目前的常规药物开发规模，RMAT产品的临床试验可行性显著降低，且需要很长一段时间才能将产品投入国际使用，研发和监管的难度较常规药物更大。

3.2.2 RMAT的加速计划

近年来，再生医学领域得到迅速发展。RAMT具有治疗严重疾病的潜力，特别是针对医疗需求未得到满足的患者。CBER认识到再生医学疗法的重要性，为了帮助确保RMAT产品获得许可，2017年2月发布了《针对严重疾病的再生医学疗法的加速审批程序》，基于RMAT的特点，针对再生医学疗法提出5种加速计划，包括快速通道认定、突破性疗法认定、RMAT认定、优先审评认定和加速批准[9]。本文结合《针对严重疾病的药物和生物制剂的加快审批程序》（2014年5月）[10]，对比了5种加速程序在纳入标准、政策获益、申请提交时间以及美国FDA回复时间等，见表3。其中，RMAT与突破性疗法认定之间的关键区别是RMAT不要求申办者提交研究用药物与现有疗法相比的实质性改善相关资料。如果某些产品获得RMAT认定并通过加速审批，则可以优先满足某些上市后要求。

3.3 美国FDA发布/实施的相关技术指南

为了促进RMAT产品的研发和上市进程，美国FDA基于现有的监管认知，发布了一系列技术指南，提出有效、基于科学的指导原则，以支持该领域的研究。截至目前，已发布了17项技术指南，见表4。

3.4 美国RMAT实施现状

4.1 完善法律法规和指南框架，鼓励和推进新工具、新方法、新标准的制定

总结美国监管实践可以看出，其支持前沿技术的创新落实在国家战略、立法层面以及指南框架的构建等各方面：①为了支持药物研发工具的发展，美国将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入《食品和药品修正案》法案。②美国参众两院联合通过美国FDA现代化法案2.0，取消FD&C对新药和仿制药进行动物实验的强制要求，而我国目前尚无与《食品和药品修正案》和FD&C类似的对于替代方法的相关要求。③美国FDA围绕再生医学疗法制定了灵活的审评标准和技术要求，显著降低细胞和基因治疗产品的研发成本。建议我国参照美国FDA的实践经验，在国家战略层面形成长期工作计划，完善相关前沿技术法律法规依据和指南框架，引导前沿技术健康发展。

4.2 构建监管机构与产学研管组织更广泛的沟通协作平台

目前我国药品监管过程缺少产学研用平台的联合参与，虽在持续关注相关技术方法的研发进展，但研发和监管尚未形成良性沟通，研发和验证、具体应用脱节，不利于相关技术方法在具体药物研发中的转化落地。建议将产、学、研、管有机结合，建立良好的沟通机制，在沟通中形成共识，在共识中促进转化，强化医保、卫健、药监等政府部门、产业界、临床研究机构与前沿技术之间的互信互认，打通技术向应用实践转化的壁垒。

4.3 深度参与药品监管国际交流与合作

作为ICH成员国，我国应通过拓展双边、多边合作交流合作机制，积极参与全球药品监管研究，主动参与国际规则制定，及时掌握创新药物研发的新趋势、新问题[12]。2023年6月ICH温哥华会议正式通过了美国生物技术创新协会（BIO）提交的《关于细胞和基因治疗产品监管国际协调战略路径的建议书》，标志着RMAT作为全球生物医药未来发展的重点方向，将是ICH等国际药品研发和监管标准协调的重点领域之一。我国已通过“中国药品监管科学行动计划”先后制定了15项细胞和基因治疗产品相关技术指导原则，基本与国际同步，应当把握当前的技术前沿优势。增强政策支持和资源配置，定期研究调整或增加“中国药品监管科学行动计划”研究项目和药品监管科学全国重点实验室任务清单，提高监管科学研究的针对性，提升国际话语权和前沿技术协调主动权。

面对创新技术的迅速发展，药品监管机构的能力要求已经不是传统意义上的知识缓慢积累，而是爆炸式的知识涌入。为了弥补当前国家医药创新转化链条明显的短板，我国应集中优势资源，在“中国药品监管科学行动计划”取得积极成效的基础上，在“十四五”期间全面强化药品监管科学体系建设，为中国式现代化药品监管实践提供科技支撑和引领。依托药品监管科学全国重点实验室、监管科学行动计划等平台，集中优势力量，针对创新产品特性、行业问题、监管需求，研究制定各类前沿技术评价的新工具、新标准、新方法，在研发的全链条协助企业规避风险，实现顺畅转化，不断提高创新药物的成药性评价水平，最终带动整个产业的高质量发展，保障和促进公众健康。