1.
试验药物简介
ACP-196
（
Acalabrutinib
）是
BTK
抑制剂，
本试验的适应症是
复发或难治性套细胞淋巴瘤或其他
B
细胞恶性肿瘤
。
2.
试验目的
评估
Acalabrutinib
在中国
R/R B
细胞恶性肿瘤受试者中的安全性和耐受性以及鉴定
Acalabrutinib
和主要代谢物
(ACP-5862)
在中国
R/R B
细胞恶性肿瘤受试者中的药代动力学；评估
Acalabrutinib
在中国
R/R MCL
受试者中的疗效和安全性。
3.
试验设计
试验分类：
其它
试验分期：
其他
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国内试验
试验人数：
45
人
4.
入选标准
1
能够提供签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书
(ICF)
和本方案中列出的要求和限制。
2
在进行任何研究特定程序、采样和分析之前，必须提供已签字并注明日期的书面知情同意书。
3
进入研究时中国受试者至少
18
岁。
4
东部肿瘤协作小组
(ECOG)
体能状态≤
2
5
预期寿命至少为
3
个月
6
充分的骨髓功能，定义为：绝对嗜中性粒细胞计数
(ANC)
≥
0.75
×
109/L
并且血小板计数≥
50
×
109/L
。对于疾病累及骨髓的受试者，
ANC
≥
0.50
×
109/L
并且血小板计数≥
30
×
109/L
。受试者必须在评估前
7
天没有接受生长因子支持治疗和血小板输注支持治疗。
7
充分的脏器功能，定义如下：天冬氨酸转氨酶
(AST)
和丙氨酸转氨酶
(ALT)
≤
2
×
ULN
，总胆红素≤
1.5
×
ULN
，但确诊为
Gilbert
综合征的患者除外，其为≤
2.5
×
ULN
。根据
Cockcroft
和
Gault
公式
[(140-
年龄
)x
体重
(kg)/(72x
肌酐
mg / dL)(x 0.85
若为女性
)]
计算的肌酐清除率≥
50 mL/min
。
8
存在影像学可测量的淋巴结肿大或淋巴结外淋巴恶性肿瘤
(
通过
CT
扫描评估，有≥
1
个淋巴结病变，最长直径
>2.0 cm
，和
/
或淋巴结外病变，最长直径
> 1.0 cm)
。注：不适用于
CLL
受试者。
9
对于入组
1
期研究部分的受试者，至少从第
0
周期第
-1
天到第
0
周期第
2
天应接受住院治疗。然后，基于出院时的评估结果
(
每次访视规定的检测项目
)
，可由研究者酌情考虑让受试者在第
0
周期第
2
天当天或之后出院。
10 1
期和
2
期部分中针对
MCL
的入组标准：患有病理确诊的
MCL
，并具有已证实的染色体易位
t(11
；
14)(q13
；
q32)
和
/
或
cyclin D1
过表达
(
伴有其他相关免疫表型，如
CD5
、
CD19
、
CD20
、
PAX5)
。病理学报告应由医学监查审查以确认合格性
11 1
期和
2
期部分中针对
MCL
的入组标准：受试者在对
MCL
接受≥
1
线但不超过
5
线治疗后复发或无效且目前需要进一步治疗。
12 1
期和
2
期部分中针对
MCL
的入组标准：在最近的治疗方案之后，确证未达到至少部分缓解
(PR)
，或有确证的疾病进展
(
注：之前已接受≥
2
个周期的硼替佐米治疗的受试者，不管是单药还是与其他药物联合，均视为硼替佐米暴露
)
。
13 1
期部分中针对所有其他类型
B
细胞恶性肿瘤的入组标准：基于组织学诊断并有病史记录的非
GCB DLBCL
或惰性非霍奇金淋巴瘤
(iNHL)(FL,CLL/SLL)
。
a.
对于非
GCB DLBCL
，遵循标准：
[Hans 2004]
。
b.
对于
iNHL
，需要满足以下标准：组织学证实的
1
、
2
或
3a
级
FL
或
CLL/SLL
需要系统治疗
(
对于
CLL/SLL
，遵循
2008
年慢性淋巴细胞白血病国际工作组
(IWCLL)
标准
[Hallek 2008]
；对于
FL
，研究者酌情参考
GELF
标准
[Brice 1997])
14 1
期部分中针对所有其他类型
B
细胞恶性肿瘤的入组标准：无普遍接受的标准治疗选择。
15
入组前有生育能力的女性受试者妊娠试验
(
尿液或血清
)
阴性。
16
与未行绝育术的男性伴侣性生活活跃、具有生育能力的女性受试者，必须从筛选时起到最后一次给药
Acalabrutinib
后
30
天期间采取高效避孕措施。高效避孕方法的定义如表
4
所示。不具有生育能力的女性或女性伴侣必须已行手术绝育
(
即子宫切除术，双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术
)
或为绝经后女性
(
定义为自上次规律月经后至少
1
年没来月经，且无其他医学原因导致，包括抗癌药物的使用
)
。
17
与有生育能力的女性性生活活跃的男性受试者必须已经过手术绝育，或从筛选时起到最后一次给药
Acalabrutinib
后
30
天期间使用高效避孕措施
(
表
4)
以防止伴侣怀孕。男性受试者必须同意从筛选时起到最后一次给
Acalabrutinib
后
30
天期间避免捐献精子。
5.
排除标准
1
恶性肿瘤病史，除外已经过充分治疗的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，宫颈原位癌，或受试者无疾病状态≥
2
年其生存期不会小于
2
年的其他癌症类型。注：这些病例必须与医学监查员进行讨论。
2
研究者认为可能会危及受试者的安全、干扰
Acalabrutinib
的吸收或代谢、或对研究结果造成不必要的风险的危及生命的疾病、医疗状况或器官功能障碍。
3
筛选前
6
个月内出现严重心血管疾病，如未控制的或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或出现符合纽约心脏协会心功能分类标准定义的任何
3
级或
4
级心脏疾病。
4
筛选时心电图
(ECG)
显著异常，包括左束支传导阻滞，二度
II
型
AV
阻滞，三度
AV
阻滞，≥
2
级心动过缓，以及三次筛选期
ECG
的脉搏校正的
QT
间期
(QTc)
均值
> 480 msec(
根据
Fridericia
公式计算：
QT/RR0.33)
5
吸收不良综合征、显著影响胃肠道
(GI)
功能的疾病、或胃或小肠切除术后、胃旁路术后、症状性炎症性肠病、部分或完全性肠梗阻。
6
已知有中枢神经系统淋巴瘤
/
白血病或软脑膜疾病病史。
7
已知有
HIV
病史，血清学证据显示活动性乙肝或丙肝病毒感染，或任何未控制的活动性全身感染。乙肝病毒核心抗体
(anti-HBc)
阳性且表面抗原
(HBsAg)
阴性的受试者只有在
HBV DNA
聚合酶链反应
(PCR)
呈阴性的情况下才是符合资格的。乙肝表面抗原
(HBsAg)
阳性或乙肝
PCR
阳性的受试者将不得入选本研究。
o
丙肝抗体阳性的受试者只有在
HCV RNA PCR
结果阴性的情况下才是符合资格的。丙肝
PCR
阳性受试者将不得入选本研究。
8
首次研究药物给药前
4
周内动过大手术。注：如果受试者接受过大手术，那么必须在首次研究药物给药之前已从手术导致的任何毒性和
/
或并发症中充分恢复。
9
仍存在药物引起的非感染性肺炎。
10
患有未控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。
11
有已知的出血体质病史
(
如血友病或血管性血友病
(von Willebrand
病
))
。
12
首次研究治疗前
6
个月内出现中风或颅内出血史。
13
已知的幼淋巴细胞白血病或
Richter
’
s
综合征病史或目前疑似有
Richter
’
s
综合征
(
针对
CLL/SLL)
14
筛选前
3
个月内患有经内镜检查确诊的消化道溃疡
15
未控制的全身活动性感染，例如真菌感染，细菌感染，病毒感染或其他感染
(
定义为表现出感染相关的持续体征和症状，在采用适当的抗生素或其他治疗后仍无改善
)
，或者仍在进行静脉抗感染治疗。
16
既往抗癌治疗
(
包括放疗
)
引起的不良事件通用术语标准
(CTCAE)
≥
2
级毒性
(
除外脱发、中性粒细胞减少症和血小板减少症
)
。
17
在首次研究治疗给药前
7
天内需要或接受过华法林或等效维生素
K
拮抗剂
(
如苯丙香豆素
)
的抗凝治疗。
18
需要质子泵抑制剂治疗
(
如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑
)
。自质子泵抑制剂转为
H2
受体拮抗剂或抗酸剂治疗的受试者有资格入选本研究。
19
在首次给药
Acalabrutinib
前
4
周内，针对白血病或淋巴瘤或骨髓瘤
(
包括但不限于单克隆抗体疗法，如利妥昔单抗，或癌症疫苗疗法
)
接受过任何生物或免疫学治疗
(
包括实验性疗法
)
。
20
从最近的一次化疗或实验性治疗的末次给药到首剂本研究药物给药的时间间隔短于之前使用的药物的半衰期的
5
倍。
21
先前暴露于
BCR
抑制剂
(
如
BTK
、磷酸肌醇
-3
激酶
[PI3K]
或
SYK
抑制剂
)
或
BCL-2
抑制剂
(
如
Venetoclax)
。
22
持续的免疫抑制治疗，包括首剂研究药物给药前
2
周内针对基础疾病接受过全身
(
例如静脉注射或口服
)
皮质类固醇治疗。注：受试者可以使用局部或吸入皮质类固醇或类固醇
(
≤
20 mg
泼尼松等效剂量
/
天，持续≤
2
周
)
作为并发症的治疗。在参与研究期间，受试者也可以根据需要使用全身性
(
例如静脉或口服
)
皮质类固醇用于治疗时出现的并症。
23
在研究药物给药前
7
天内使用
CYP3A
强效抑制剂或诱导剂，或预期在研究药物给药后的前
28
天内需要使用
CYP3A
抑制剂或诱导剂
(
包括已知能调节
CYP3A4
酶活性的草药
)
。
24
首剂研究药物给药前
28
天内接种过活病毒疫苗。
25
已知对
Acalabrutinib
制剂成分过敏或超敏
26
同时参与另一项治疗性临床试验。
27
孕期或哺乳期
(
允许停止哺乳并参与研究，但不允许在研究完成后恢复哺乳。
)
28
经研究者判断，受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
6.
研究者信息
