【表观人】李国红：科学热情引导我的科学道路

23Plus · 公众号 · 生物 · 2017-10-10 07:00

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编者按

本期“表观人”栏目嘉宾是来自中科院生物物理研究所的李国红研究员，李国红研究员是中科院“百人计划”研究员，曾获得国家杰出青年基金，并于2017年入选霍华德休斯国际研究学者。

李国红研究员大事记

1991年，武汉大学病毒系，获理学学士学位

1995年，

北京医科大学生物物理系，获理学硕士学位

1998年，

德国马普细胞生物学研究所/海德堡大学生物系，获博士学位

2003年，

美国霍华德休斯医学研究院（HHMI），博士后

2010年，

中国科学院生物物理研究所，中科院“百人计划”研究员，博士生导师

2015年，获得国家杰出青年基金

2017年，入选HHMI国际研究学者

独立后代表性成果

1. Wei Li*, Ping Chen*, Juan Yu, Liping Dong, Dan Liang, Jianxun Feng, Jie Yan, Peng-Ye Wang, Qing Li, Zhiguo Zhang, Ming Li¶ and Guohong Li ¶. FACT Remodels the Tetranucleosomal Unit of Chromatin Fibers for Gene Transcription. Mol. Cell 64(1), 120-133. (2016) (*Equal contribution, ¶Corresponding author)

2. Qian Zhao*, Jiqin Zhang*, Ruoyu Chen*, Lina Wang*, Bo Li, Hao Cheng, Xiaoya Duan, Haijun Zhu, Wei Wei, Jiwen Li, Qihan Wu, Jing-Dong J. Han, Wenqiang Yu, Shaorong Gao, Guohong Li ¶ and Jiemin Wong¶. Dissecting the Precise Role of H3K9 Methylation in Crosstalk with DNA Maintenance Methylation in Mammals. Nature Communications (Online, 2016)

3. Qianglin Fang*, Ping Chen*, Mingzhu Wang, Junnan Fang, Na Yang, Guohong Li ¶, and Rui-Ming Xu¶. Human cytomegalovirus IE1 protein alters the higher-order chromatin structure by targeting the acidic patch of the nucleosome. Elife 5(Pii), e11911 (2016)

4. Junnan Fang, Yun Wei, Yuting Liu, Wenqiang Deng, Zhouliang Yu, Li Huang,Yan Teng,Ting Yao, Qinglong You, Haihe Ruan, Ping Chen, Rui-Ming Xu, and Guohong Li . Structural Transitions of Centromeric Chromatin Coordinate the Cell Cycle-dependent Recruitment of CENP-N. Genes and Development 29(10), 1058–1073 (2015).

5. Zhouliang Yu*, Xiang Zhou*, Wenjing Wang, Wenqiang Deng, Junnan Fang, Hao Hu, Zichen Wang, Shangze Li, Lei Cui, Jing Shen, LinhuiZhai, Shengyi Peng, Jiemin Wong, Shuo Dong, Zengqiang Yuan, Guangshuo Ou, Xiaodong Zhang, Ping Xu, Jizhong Lou, Na Yang, Ping Chen, Rui-Ming Xu, and Guohong Li . Dynamic phosphorylation of Ser68 orchestrates the cell cycle-dependent deposition of CENP-A at centromeres. Developmental Cell 32(1), 68-81 (2015)

6. Feng Song*, Ping Chen*, Dapeng Sun, Mingzhu Wang, Dan Liang, Ruiming Xu, Ping Zhu¶ and Guohong Li ¶. Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetra-nucleosomal units. Science 344(6182), 376-380. (Research article, 2014)

7. Ping Chen*, Jicheng Zhao*, Yan Wang*, Haizhen Long, Dan Liang, Haiyong Zhao, Zengqi Wen, Wei Li, Xia Li, Li Huang, HongliFeng,Ping Zhu, Ming Li, Qainfei Wang, and Guohong Li . H3.3 actively marks enhancers and primes gene transcription via opening higher-ordered chromatin. Genes and Development , 27(19), 2109-2124. (2013)

8. Chao-pei Liu*, ChaoyangXiong*, Mingzhu Wang, Zhouliang Yu, Na Yang, Ping Chen, Zhiguo Zhang, Guohong Li ¶and Rui-Ming Xu¶. Structure of the variant histone H3.3-H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX. Nature Structural and Molecular Biology 19(12), 1287-1292. (2012)

在高等生物个体的发育和生长过程中，细胞通过调控细胞核内染色质高级结构的动态变化来有选择性地进行基因的激活和沉默，从而控制细胞自我维持或定向分化，决定细胞的组织特异性和细胞命运。染色质结构的高度动态变化在基因沉默和转录激活过程中起重要作用，从而为表观遗传提供一个重要的信息整合平台。一方面，核小体折叠形成结构紧密的高级结构30nm染色质纤维，导致基因沉默；另一方面，基因激活过程中的关键步骤则是30nm染色质纤维的解聚和重塑，从而使各种转录因子及转录机器可以接近DNA。

1976年以来，科学界对于30nm染色质高级结构猜测主要有螺线管模型和Zigzag模型两种，但直到30多年后的2014年4月25日，中科院生物物理所李国红组和朱平组在Science发表了长篇研究论文，利用冷冻电镜单颗粒三维重构方法率先解析了30nm染色质纤维的高分辨率三维结构，揭示了30nm染色质纤维以四核小体为结构单元，各结构单元之间通过相互作用和扭曲，进一步折叠形成一个和DNA右手双螺旋类似的左手双螺旋高级结构。其中四核小体结构单元内，核小体是以Zigzag构象进行折叠，这为two-start的Zigzag模型提供了直接证据，为攻克30 nm染色质纤维高级结构这一重大科学问题打下坚实基础。该成果发表后，在学术界引起了轰动并受到广泛关注，先后入选最新版的世界著名的生物化学教科书“Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level”和“Lehninger Principles of Biochemistry”。攻克这个科学难题的背后，是数十年的积累和不懈的挑战， 在本篇采访中，李国红老师和23Plus分享了他对科学的热情和探索之旅。

示意图：30nm染色质高级结构

研究方向的华丽转身

23Plus ：您在武汉大学病毒学完成本科学业，硕士阶段，您在北京医科大学生物物理系研究细胞骨架蛋白辅肌动蛋白（alpha-Actinin）与细胞膜的相互作用及其调控机理，随后在德国马普细胞生物学研究所师从Peter Traub教授，研究细胞骨架蛋白中等微丝蛋白与DNA的相互作用，2003年夏才到了Danny Reinberg实验室研究表观遗传学与真核基因转录调控。这一路走来，似乎您的研究方向发生了很大的转变，您是怎么完成一次次的华丽转身呢？

李国红 ：其实这些研究方向的转变是一个非常线性的过程，硕士阶段，我们在研究辅肌动蛋白（alpha-Actinin）与细胞膜的相互作用过程中，我们意外发现鱼精蛋白能够直接与辅肌动蛋白（alpha-Actinin）相互作用。这个发现很意外，于是我们继续研究发现辅肌动蛋白（alpha-Actinin）也能够与核心组蛋白相互作用，表明细胞骨架蛋白可能具有结合染色质的能力，从而可能参与基因转录调控。

这个发现使我的研究兴趣一下子从细胞骨架与细胞膜转到染色质与基因转录调控方向上。因此，我选择了去德国马普细胞生物学研究所的Peter Traub教授实验室攻读博士学位，Traub教授一直在研究细胞骨架蛋白中等维丝在基因转录调控中的功能。我在德国马普所攻读博士期间，在生物化学和生物物理学方面得到很好的系统化训练，并发现第三类中等微丝蛋白vimentin能够特异地识别和结合一些特异结构的DNA（比如左手螺旋Z-DNA、Triplex DNA、Holliday Junction DNA、G4-DNA等）。博士阶段的学习让我对染色质结构与基因转录调控更加感兴趣了，希望在博士后训练阶段，找一个真正从事染色质结构与基因转录调控的实验室。因此，我联系了美国新泽西医科大学的Danny Reinberg实验室，希望能够有机会去Danny实验室完成博士后阶段的训练。由于我在生物物理学方面的研究背景（特别是电镜方面的经验），我很幸运地获得了Danny的认可，于2003年6月份开始在Danny实验室开始博士后训练。由于细胞骨架和染色质纤维的研究手段有诸多的相似之处，所以回过头来看，这也是一个一脉相承的转变过程，当然也是一个很有机遇的过程。

研究经历的坚持动力

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