Cell | 刘君课题组与合作者揭示m6A-cenRNA调控癌细胞着丝粒稳态的机制

北京大学前沿人 · 公众号 · 科研 · 2024-09-22 13:04

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Cell | 刘君课题组与合作者揭示m⁶A-cenRNA调控癌细胞着丝粒稳态的机制

在大多数真核生物细胞有丝分裂过程中，精确的染色体分离依赖于着丝粒-动粒复合体的正常功能。其中，着丝粒的遗传复制依赖于 CENPA 核小体的传递。具体来说，在细胞周期的G1早期，新生CENPA沉积于染色质中；之后，在发生DNA复制的S期，旧的CENPA被分配于DNA子链和母链上，核小体的空缺由组蛋白H3.3填补。在这一动态过程中，CENPA核小体表现出极高的稳定性，提示细胞中存在严密的CENPA维持机制，而其失调则导致一系列有丝分裂错误和癌症等疾病的产生。但是，对于这一极为关键的分子与细胞过程，在S期内调控CENPA维持以及确保其在DNA复制过程中表观遗传信息忠实传递的机制仍不清楚【1】。

RNA m⁶A修饰（N⁶-甲基腺嘌呤）已被广泛报道几乎参与mRNA生命周期的所有阶段，与一系列复杂疾病的发生发展相关。近年来，越来越多的证据表明m⁶A修饰也存在于非编码RNA，特别是染色质结合的一些RNA（chromatin-associated RNAs，caRNAs）上，并介导新的功能，例如调控染色质状态和基因转录等【2】。此前研究也发现着丝粒区域可以转录出着丝粒重复序列RNA （centromeric RNA, cenRNA），这些cenRNA似乎参与调控着丝粒稳态和细胞周期进程，但其关键机制仍不明确【3】。

2024年9月20日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学核糖核酸北京研究中心刘君课题组与清华大学生命科学学院杨雪瑞课题组合作，在Cell发表了题为“m⁶A-modified cenRNA stabilizes CENPA to ensure centromere integrity in cancer cells”的研究论文。该研究首次揭示，肿瘤细胞中的cenRNA存在高频的m⁶A修饰，而经典的着丝粒特异性组蛋白CENPA可作为着丝粒区域m⁶A修饰的“阅读器”，特异性结合具有m⁶A修饰的cenRNA。与甲基化cenRNA的这一互作对稳定CENPA在S期着丝粒区域的维持至关重要，保证了着丝粒区域和基因组的稳定性及染色体的正确分离。对这一互作关系的破坏极大增强了肿瘤细胞对着丝粒相关药物的敏感性，为未来的靶向治疗策略提供了新的思路。

图1. m6A-cenRNA稳定S期着丝粒区域内CENPA的维持。

图2. CENPA-m6A-cenRNA调控着丝粒稳态和肿瘤耐药性。

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学核糖核酸北京研究中心刘君研究员与清华大学生命科学学院杨雪瑞副教授为本文共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生康自红与清华大学生命科学学院博士研究生李瑞萌为本文共同第一作者。北京大学生命科学学院李晴教授，北京大学化学与分子工程学院王欢研究员，中国科学院杭州医学研究所张亮研究员，南京大学医学院附属鼓楼医院王雷主任，北医三院司文喆副研究员为本工作提供了重要支持和贡献。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院及核糖核酸北京研究中心、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、清华大学生命科学学院及生物信息学教育部重点实验室等机构的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.040

参考文献

1.Ramachandran, S., and Henikoff, S. (2015). Replicating nucleosomes. Sci Adv 1, 1500587. 10.1126/sciadv.1500587.

2.Liu, J., Dou, X., Chen, C., Chen, C., Liu, C., Xu, M.M., Zhao, S., Shen, B., Gao, Y., Han, D., and He, C. (2020). N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription. Science 367, 580-586. 10.1126/science.aay6018.

3.Ling, Y.H., and Yuen, K.W.Y. (2019). Point centromere activity requires an optimal level of centromeric noncoding RNA. Proc Natl Acad Sci USA 116, 6270-6279. 10.1073/pnas.1821384116.

刘君

北京大学生命科学学院研究员

北大-清华生命科学联合中心PI

邮箱：

[email protected]

研究领域：

本实验室致力于研究RNA修饰/non-coding RNA的分子调控机制和相关生物功能。我们运用表观遗传学，分子生物学，结合高通量测序等多种技术手段来探索RNA修饰/ncRNA对于染色质结构和基因转录的新的调控机制，以及相关调控通路在胚胎干细胞分化，抗肿瘤免疫，癌症及衰老中的生物功能。

本文转载自公众号“生命科学联合中心”