细菌性肺炎是具有高发病率和高死亡率的全球性传染病之一。考虑到细菌生物膜的抗生素滥用和耐药性，各种金属基抗菌材料被开发出来。然而，由于肺部的高氧环境，一些需氧感染菌对氧气和ROS具有较高的耐受性，大多数以ROS为主要抗菌机制的金属基材料可能无法达到良好的治疗效果。
近日，浙江大学医学院附属第二医院/爱丁堡联合学院周民教授团队，在基于细菌铜死亡的抗感染应用上取得新进展，在国际知名学术期刊ACS Nano期刊发表了题为：A mucous permeable local delivery strategy based on manganese-enhanced bacterial cuproptosis-like death for the bacterial pneumonia treatment的研究论文。该研究工作开发了一种基于锰协同细菌铜死亡的原位给药策略，利用铜锰复合纳米颗粒，通过多角度多途径增强细菌铜死亡，在小鼠肺炎模型上取得了良好的治疗效果。
铜是一种历史悠久的抗菌材料，最近发现其在生物膜内积累后，通过与三羧酸(TCA)循环中的组分相互作用，可引发铜死亡。铜死亡与细胞呼吸有关，其中依赖有氧呼吸的细胞对铜诱导的死亡更敏感，显示出在肺部有氧感染治疗中的潜在应用。然而，铜死亡在细菌感染相关疾病治疗中的应用受到限制，首先是谷胱甘肽的保护作用，谷胱甘肽可以与铜相互作用，从而阻碍铜与蛋白质的相互作用。另一个关键因素是铜离子的浓度，考虑到铜离子的毒性，直接静脉注射大剂量的铜制剂可导致严重的毒性作用。
综上，受铜死亡对需氧呼吸细胞敏感性的启发，本文设计了一种铜复合抗菌纳米颗粒，发现它可以有效诱导肺部需氧细菌的铜死亡。为了解决铜死亡在体内应用的挑战，通过协同二氧化锰纳米粒可以有效消耗具有保护作用的还原型谷胱甘肽，并通过增强免疫来协助抗菌作用。细菌铜死亡还需要大量的铜离子。为了满足这一需求，他们通过局部给药，将正电亲水性修饰的复合纳米颗粒直接输送到肺部并进一步穿透肺粘液层，此外，铜离子在感染部位的酸性环境中可以进一步迅速释放，从而与锰协同进一步破坏细菌生物膜。这种给药系统可以有效治疗由需氧细菌引起的肺炎，并避免大剂量铜可能引起的全身毒性。浙江大学博士生华诗远、胡惠群是论文的第一作者和共同第一作者，浙江大学爱丁堡联合学院周民教授，浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目等基金项目的大力支持。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c09695
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