中国2400万女性患这种疾病，山东大学团队揭示：“适度节食”可阻断疾病的跨代遗传

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2025-02-24 10:17

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▎药明康德内容团队编辑

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS） 是育龄女性最常见的生殖内分泌代谢疾病，全球女性的发病率高达11-13% ，在中国患病人数超过2400万。这种疾病不仅导致月经失调、排卵障碍和不孕，还往往合并肥胖与胰岛素抵抗。更令人担忧的是， PCOS具有显著的遗传倾向，PCOS患者女儿的患病风险是常人的5倍，现有动物实验更是揭示PCOS可以影响到第三代。 然而，这种代际/跨代传递的机制长期未能得到系统解答，这也限制了干预手段的开发。

2025年2月21日，山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江/赵涵/赵世刚研究团队在《细胞-代谢》（ Cell Metabolism ）期刊在线发表研究论文，首次证实卵子可以独立介导PCOS的跨代遗传，并且发现热量限制饮食策略可以通过修复卵胚相关基因的DNA甲基化异常，有效阻断PCOS的跨代遗传，为PCOS干预策略的开发奠定了理论基础。

近年来，许多研究证据支持PCOS的发育起源假说，该理论认为生命早期发育的关键时期暴露于母源性生殖和代谢激素失衡的异常环境，可能造成个体成年生殖代谢损伤并代代相传。然而这种传递机制涉及母体与卵胚之间的复杂互作，跨代信息传递的机制尚未完全阐明。

在这项研究中，研究团队首先构建了孕期雄激素暴露的类PCOS小鼠模型，随后将这些PCOS小鼠的卵子与健康精子进行体外受精，并利用代孕母鼠获得子代。通过该设计，可以确保子代遗传信息仅来源于PCOS模型鼠的卵子，排除了母鼠宫内微环境及产后养育等因素的影响。实验结果表明， PCOS小鼠的卵子能够独立介导PCOS样生殖和代谢障碍遗传至子代，并跨代遗传至孙代。

接下来，研究团队利用该模型进一步探索了热量限制对PCOS的干预潜力。热量限制饮食干预是指在保持必需营养摄入的前提下，通过减少热量摄入，从而促进健康和长寿的代谢适应。目前，热量限制已成为管理代谢紊乱的潜在干预策略。临床试验也表明，热量限制有效改善了PCOS女性的代谢紊乱和生殖功能，但其进一步改善后代健康和阻断PCOS遗传的潜力仍不确定。

在这项研究中，研究团队对PCOS小鼠实施了为期6周的热量限制（热量摄入减少20%），表型检测发现 热量限制不仅能改善PCOS小鼠的糖脂代谢紊乱，还可有效阻止PCOS样生殖代谢紊乱的卵源性遗传。

热量限制的这一作用是如何实现的？研究团队从甲基化测序结果中找到了线索。在PCOS模型小鼠的卵子中， 涉及胰岛素分泌和AMPK信号通路的基因出现了显著的甲基化异常。 这些修饰在子代胰腺、脂肪等代谢器官中持续存在，参与相关基因的表达失调。而孕前对母体的热量限制干预有效逆转了卵子的甲基化异常，并且这种纠错效应能传递至子代的代谢器官。

此外，在临床PCOS患者的胚胎中，研究团队同样观察到了胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因的甲基化异常，而PCOS女性孕前热量限制干预同样能够显著修复上述甲基化异常。这一结果进一步证实，热量限制干预在纠正PCOS相关表观遗传异常中具有潜在临床价值。

▲研究示意图 （图片来源：参考资料[1]）

综上所述， 本研究不仅揭示了PCOS跨代遗传的潜在分子机制，还为实现PCOS的精准临床干预提供了新的方向和思路。 这些发现不仅有助于改善PCOS患者的生殖和代谢健康，还可能对其他代谢性疾病的跨代遗传阻断提供重要的参考价值，强调了孕前代谢管理在预防跨代遗传疾病中的重要性。此外，本研究进一步验证了热量限制作为一种潜在干预手段的有效性，有望为改善PCOS及其相关代谢疾病的跨代遗传问题提供普适性解决方案。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士为本文资深作者，赵涵教授和赵世刚教授为该论文的共同通讯作者。博士后柳越（现为山东大学第二医院生殖科医师）、博士研究生董一为该论文的共同第一作者。该研究还得到了武汉大学宋保亮院士、清华大学颉伟教授、复旦大学李小英教授、中科院刘江教授、高飞教授、郭帆教授和蒋岚教授以及齐鲁医院张文程教授团队的大力支持与指导。山东大学为第一作者和通讯作者单位。

参考资料：

[1] Y. Liu, Y. Dong et al., Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming. Cell Metabolism (2025), DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.014

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