本文主要讲述了一篇关于P蛋白双突变体导致冬季抑郁的研究。研究团队通过构建小鼠模型，发现了P蛋白双突变体诱导小鼠冬季抑郁的全过程。文章详细描述了实验的推理过程、假设迭代验证、以及实验结果的分析。
文章介绍了一个有趣的科研话题，即P蛋白双突变体如何影响小鼠的冬季抑郁。该研究涉及生物钟基因、昼夜节律、蛋白突变等与抑郁相关的因素。
研究团队通过构建野生型和双突变型P蛋白的小鼠模型，进行了短日照处理，并通过实验观察了小鼠的行为变化。他们使用了求异法、米勒五法等进行实验设计和数据分析。
研究发现双突变P蛋白导致小鼠更易受到压力应激，进一步研究发现双突变的P蛋白在肾上腺中起到促进ACTH激活皮质酮合成的作用。研究团队通过假设迭代验证，分析了双突变P蛋白如何影响肾上腺中皮质酮的表达，以及这一过程中涉及的基因和蛋白相互作用。
实验结果表明，双突变P蛋白小鼠在短日照处理后血浆中皮质酮浓度明显增高。研究团队进一步分析了这一结果与其他相关因素的关系，包括中脑中缝背核中的T基因表达、糖皮质激素的作用等。
文章总结了双突变P蛋白导致小鼠冬季抑郁的全过程，并展望了未来相关研究的方向和可能的应用价值。此外，文章还提到了科研过程中的推理和逻辑的重要性。
每到过年前，我就开始抑郁了，要怎么做年终总结，怎么把稀烂的博士课题跟老板汇报。今天看了这么一篇文章，是华中科技大学团队，发表在19.2分的Nature子刊Nat Metab上的文章，这篇文章还挺有意思，讲的是P蛋白的双突变体和冬季抑郁。这篇文章有意思的地方，是他们通过这样的蛋白双突变体，通过层层的推理，然后发现了P蛋白双突变体诱导抑郁的全部过程（这期间其实就是通过不断地假设迭代，并验证才推进的课题，不清楚假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《信号通路是什么鬼？》系列），我们就来看看他们具体做了些什么吧：
P蛋白是一个昼夜节律相关的生物钟基因，他有俩突变体，对其功能影响较大。他们就通过转基因的方式，构建了野生型P蛋白，以及双突变P蛋白的小鼠模型。既然是昼夜节律相关的基因，那么在冬季，昼夜日照长度的变化，就是关键。于是他们进行了短日照处理。那么抑郁症怎么样判断呢？有现成的抑郁模型，就是什么强迫游泳实验和倒悬尾试验。通过比较发现（这其实就是米勒五法中的求异法，通过突变体和野生型之间的表型对比，来发现蛋白突变导致的表型差异，不清楚米勒五法的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《列文虎克读文献》），P蛋白的双突变体，会导致小鼠的冬季抑郁：
双突变的P蛋白，会使得小鼠更易受到压力应激，而压力反应的关键因素是皮质酮。于是他们提出了新的假设，假设P蛋白的双突变会导致皮质酮表达的变化（这个过程其实就是假设的迭代，通过已知的信息，做出一定的判断，再重新整理出新的假设，不清楚假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）。通过验证他们发现，双突变的P蛋白会导致皮质酮合成增强。皮质酮的合成是通过垂体中产生的ACTH（促肾上腺皮质激素）刺激肾上腺导致的，但是双突变的P蛋白并不会影响ACTH的表达，而在肾上腺中特异性表达双突变的P蛋白，则能促进皮质酮合成。也就是说双突变的P蛋白是在肾上腺中，起到促进ACTH激活皮质酮合成的作用的：
那么双突变的P蛋白是如何影响肾上腺中皮质酮的表达的呢？他们分析了肾上腺中的基因表达后发现，只有一个和类固醇合成相关的S基因的mRNA水平产生了变化，使用了CHX和MG132验证后发现，双突变的P蛋白小鼠中，该S基因的蛋白表达增加，同时双突变的P蛋白也能与S蛋白结合。也就是说双突变的P蛋白可以结合S蛋白，以维持S蛋白的稳定性，从而促进了皮质酮的合成：
野生型小鼠在短光照处理后，血浆中的皮质酮表达下调。但P蛋白双突变的小鼠，在短光照处理后，血浆中皮质酮浓度明显增高。垂体分泌了ACTH促进了肾上腺中，双突变P蛋白参与的皮质酮合成。而垂体又是收到下丘脑中的信号，才分泌ACTH的。那么是双突变P蛋白影响的是HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）这样的通路，影响了皮质酮合成呢（这里其实又是进一步的假设迭代，通过延续垂体的上游来进行分析，而这个上游的验证，需要阻断下丘脑和垂体之间的联系，也就是通过柯霍氏法则来进行验证，不清楚柯霍氏法则的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》）？他们使用的是CRF1型受体拮抗剂，来直接阻断垂体中ACTH的合成，然后分析了双突变P蛋白参与的冬季抑郁表型变化。双突变P蛋白增加了肾上腺对于ACTH的敏感性，导致了皮质酮合成增强：
那皮质酮引发的抑郁又是怎么产生的呢？中脑中缝背核中的T基因，会影响血清素浓度，导致绝望行为。于是他们假设双突变P蛋白，会影响中脑中缝背核中的T基因表达，结果发现，的确T基因的mRNA水平会由于双突变P蛋白而降低：
糖皮质激素会抑制T基因表达，而糖皮质激素受体的激动剂，则能促进野生型小鼠的绝望行为。同时对于双突变P蛋白小鼠，使用糖皮质激素受体拮抗剂，或过表达T基因，都能环境小鼠绝望行为产生：
最后，他们分析了一下短光照影响，对于小鼠绝望行为产生的一个周期。结果发现，短光照5周以上，小鼠的冬季抑郁会达到顶峰：
最后就形成了这样的示意图，肾上腺中双突变P蛋白结合S蛋白，保持了S蛋白的稳定性，于此同时肾上腺受到了HPA轴中ACTH刺激后，导致了皮质酮的合成增加。皮质酮抑制了中脑中缝背核中的T基因表达，导致血清素浓度下调，引发了抑郁：
总的来说这篇文章，在双突变P蛋白的上游和下游机制上，都做出了比较有趣的推断，通过实验以及动物模型，分析了冬季抑郁的产生过程。不过我觉得博士生的抑郁，应该不止是在冬季，可惜没有让小鼠强迫写基金的动物模型。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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