2025年，谢晓亮首篇

iNature · 公众号 · · 2025-01-26 10:34

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单细胞三维（3D）基因组技术推进了对复杂组织中细胞类型特异性染色质结构的理解，但目前的方法在细胞通量方面受到限制。

2025年1月21日，北京大学谢晓亮团队在 Cell Discovery 上在线发表题为 “ Droplet-based high-throughput 3D genome structure mapping of single cells with simultaneous transcriptomics ” 的研究论文。 研究介绍了一种使用液滴微流控的高通量单细胞Hi-C（dscHi-C）方法及其转录组共测定（dscHi-C-multiome）。

研究利用dscHi-C研究了小鼠脑衰老期间的染色质结构变化，方法是分析三个发育阶段（3个月、12个月和23个月）的32,777个单细胞，获得中位78,220个独特接触。研究结果表明，具有显著结构变化的基因富集在神经元的代谢过程和形态变化相关通路，以及胶质细胞的固有免疫反应相关通路，凸显了3D基因组组织在生理性脑衰老中的作用。此外，多组学联合检测，dscHi-C-multiome，使成年小鼠脑中的细胞类型得以精确鉴定，并揭示了基因组结构和基因表达之间的复杂关系。 综上所述，研究开发了敏感、高通量的dscHi-C及其多组学衍生物dscHi-C-multiome，展示了它们在发育和疾病的大规模细胞图谱研究中的潜力。

染色质结构是DNA模板化过程的基础，是基因调控的关键层。 在整个发育和疾病进展过程中，染色质结构经历了显着的重组，并表现出细胞类型特异性配置。染色体构象捕获及其衍生物等技术推进了对染色质折叠的理解。在过去十年中，出现了几种单细胞三维（3D）基因组图谱技术，能够在发育和疾病过程中识别组织内的细胞类型特异性染色质结构变化。然而，当前的scHi-C方法受到细胞通量受限的限制。尽管已经引入了使用组合索引的高通量scHi-C方法，这些方法通常是劳动密集型的，需要定制试剂，并且产生的数据稀疏，特征是触点数量少。

dscHi-C工作流程示意图 （摘自 Cell Discovery ）

衰老是一个普遍的过程，其特征是生理功能逐渐下降，在细胞和全身水平上产生广泛影响。 尽管其影响广泛，但驱动衰老的潜在机制仍然知之甚少。值得注意的是，衰老会导致大脑功能恶化，导致认知能力下降和对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的易感性增加。而单细胞基因组学通过提供对细胞和分子变化的前所未有的见解，彻底改变了衰老，但衰老过程中染色质结构的变化尚未完全明确。最近的scHi-C研究强调了小脑颗粒细胞中终生的染色质结构重组，然而，衰老过程中大脑染色质结构变化的动力学在很大程度上仍未得到检验。

在这里，研究重新利用了市售的液滴微流体平台来设计高通量scHi-C测定 。值得注意的是，这种方法消除了对定制设备、试剂或寡核苷酸的需求，并且可以在单个批次中分析数万个单细胞，并显著缩短样品制备时间。最近，报道了一种类似的基于液滴的Hi-C检测，这代表了该领域的重要进步。然而，它在检测效率方面面临挑战，这可能会限制其直接从染色质结构特征中可靠地识别细胞类型的能力。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41421-025-00770-8

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