中国抗体药的全球地位：不止于数量优势，创新力量正崛起！

本文系医药经济报约稿文章，原文已在医药经济报发表。

全球范围内，生物药，尤其是抗体类药物，经过多年的基础研究和技术积累，已经开始迸发其生命力，成为药物领域中最有活力和前景的一个分支。目前已有85个抗体类药物获批，销售额有望在今年突破千亿美元大关，整个领域一派欣欣向荣。

而在国内，伴随着政策的支持、资本的青睐和大批技术人才归国创业，抗体类药物的研发和产业化也在近几年迅速崛起，技术水平不断提高，产业规模不断扩大。

研发水平的提高，加之海归人才的国际视野，让整个行业将从研发到销售各个环节的思维高度从国内逐步提升至全球。而向美国食品药品监督管理局（FDA）申请新药的临床研究申请（IND），是这一趋势的重要体现之一。

笔者就 对到目前为止国内已成功申报美国IND的抗体类新药研发项目及其研发企业做一个汇总，并作简要分析，希望能借此以管窥豹，透视中国生物医药行业的发展现状和发展趋势。

表1：国内药企申报美国IND成功的抗体类药物基本情况（横屏阅读效果更佳）

（注：美国临床试验进度截至2017年11月11日 ）

截至目前，笔者共收集到11款 国内药企 申报美国IND成功的抗体类药物（见表1）。

从企业来看， 申报的企业既有恒瑞医药、康弘药业这样的转型的传统企业，也有康宁杰瑞、百济神州这样的初创公司， 表明生物药（尤其是抗体类药物）的科学性和市场潜力已经得到国内医药界的普遍认同。

从 所申报药物的靶点 选择来看， 都是较为热门的靶点，并没有明显的创新。 但是，仔细分析可以发现，这些药物与 已上市或在研的大部分同靶点药物相比，大部分还是做了一定程度的差异化。 比如：

康宁杰瑞/思路迪的KN035的结构为单域抗体，这在已知的上市和临床在研同靶点抗体药物中，尚属唯一。经过验证，KN035能够常温保存，并且临床试验中的给药方式采用的是皮下注射，优势比较明显。

同是可治疗治湿性年龄相关黄斑变性的Fc融合蛋白，康弘药业的康柏西普（Conbercept）相比于再生元开发的Aflibercept，对融合蛋白受体部分的结构做了调整。

复宏汉霖的HLX06为抗VEGFR2单克隆抗体。相对于同靶点的上市单抗，礼来的Ramucizumab HLX06的抗原结合表位不同，在规避专利的同时，有望通过改变抗体的作用机制实现治疗效果的差异化。

百济神州的BGB-A317，则是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段与其受体的结合能力，削弱Fc段引起的抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）效应，从而有望进一步降低抗体潜在的毒副作用；同时，抗体的耐高温和耐酸能力也得以提高。

可以看出， 这些差异化策略，有些体现在靶蛋白结合位点的选择上，有些体现在药物结构的选择和改造上，最终的目标都是让药物获得一定的临床优势， 确保其能够在激烈的竞争中占据一席之地，也就是我们所理解的“me-better”。这对于方兴未艾的国内生物医药行业来说，是一个比较务实的策略。

从临床申报的角度看， 部分药物第一次临床申报时选择澳大利亚， 比如百济神州的BGB-A317、健能隆的F-627，这是因为澳洲的临床申报时间较短、费用较低，并且临床数据可以获得美国和欧盟的认可。 这对于研发竞争激烈的药物，或者研发经费相对紧张的初创企业，是个绝佳的选择。其他多数药物是逐步选择向FDA和国内CFDA同时申报， 尤其是在中国已经加入ICH的大背景下，相信这种中美双报方式将成为国内企业未来的主要申报方式。

恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗体药物偶联物）

看点： ADC产品，与全球其他c-met在研ADC项目比有技术优势

在11款 国内药企 申报美国IND成功的抗体类药物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗体药物偶联物（ADC）。其靶点为酪氨酸激酶受体c-met，是一个在多种类型癌细胞表面高表达的生长因子受体，参与癌症的发生和恶化。

从目前c-met靶点的药物研发情况来看，失败率较高。小分子方面，在研项目较多，已上市的药物如Crizotinib等，均为多种酪氨酸激酶抑制剂，并非靶向性药物；抗体方面，还没有药物获批，普遍处于临床早期，进展最快的罗氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met这个靶点的激活机制较为复杂，简单地阻断它与配体的结合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信号通路与其他靶点（如EGFR）下游的信号通路有交叉或代偿作用，这使得药物对它的抑制效果会被削弱。

因此整体看来，c-met靶点药物的单药治疗不是一个有效的手段。目前常用的改进方法包括与其他抗癌药物联合使用、研发双特异性抗体，以及开发ADC药物。

ADC药物的特点在于，这种治疗策略并不要求抗体发挥功能，而只是需要它能够特异性地结合抗原并引起细胞内吞，将小分子药物精确地带到肿瘤细胞内部并释放。因此，理论上来说，只要癌细胞高表达c-met，ADC药物就可以对其进行精确杀伤。这是一个非常巧妙的设计。目前，针对c-met这个靶点的在研ADC药物笔者已知的有3个，即艾伯维的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中进度最快的是ABBV-399，目前处于Ⅰ期临床。

SHR-A1403抗体部分是利用抗原免疫小鼠制备杂交瘤，筛选阳性克隆，再通过人源化改造得来；毒素部分用的是恒瑞自主研发的新毒素。3个在研药物中，只有SHR-A1403采用的是定点偶联技术，这有助于控制药物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和纯度。前期的功能实验证明，SHR-A1403能够有效杀伤特异性表达c-met蛋白的癌细胞系且效果明显强于单独的抗体，而对c-met不表达或低表达的细胞系则没有明显的杀伤作用；动物实验也证明了SHR-A1403能够有效抑制多种移植瘤的生长，且效果明显强于单独的抗体。

基于以上明显的功能和后续的一系列安全评价数据，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的临床试验申请。

今年1月份，恒瑞医药发布公告，其位于美国的控股孙公司Hengrui Therapeutics Inc.收到FDA的书面通知，可以开展SHR-A1403的药物临床试验。它是国内研发的第一个获FDA批准临床试验的ADC药物。

目前，从ClinicalTrials.gov上还无法查到SHR-A1403的临床试验信息，猜测该项目尚处在准备阶段。从在研药物的适应症来看，涵盖了多种癌症，并且包括了胃癌、肝癌等国人高发的癌症。因此，该药物若能够在临床上证明其安全性和有效性，其市场前景是比较广阔的。

健能隆F-627（贝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）

看点：第三代产品，但长效G-CSF类竞争激烈，Ⅲ期临床结果是关键

G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒细胞集落刺激因子），被认为是促进中性粒细胞发育和从骨髓向外周释放的关键因子，能够通过激活其受体调控中性粒细胞的早期发育、存活、迁移和活化。因此，G-CSF理论上可用于治疗各种原因导致的中性粒细胞缺失。

而F-627就是一款重组人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化疗引起的嗜中性粒细胞减少症的治疗。它利用了健能隆的双分子技术平台，将人源的G-CSF分子与抗体的Fc段（IgG2亚型）相连。由于Fc段可以通过链间二硫键形成二聚体，因此一个药物分子里包含两个G-CSF分子。

实际上，重组G-CSF蛋白并不是一类新颖药靶的药物。早在1991年，FDA就批准了安进的Filgrastim，即第一代重组人G-CSF，用于中性粒细胞减少症的治疗。由于分子的体内半衰期较短，因此需要每次化疗后多次注射。之后，安进对Filgrastim进行聚乙二醇化（PEG）修饰，得到第二代重组人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球销售额46亿美元），其半衰期得以延长，每次化疗后仅需一次注射，但与G-CSFR的亲和力由于N端的PEG修饰而降低。目前在研的长效重组人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的产品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627则属于第三代。融合的Fc的作用除了延长分子的半衰期之外，还由于携带两个G-CSF而能够促进G-CSFR的二聚化，从而增强对下游信号的激活作用。