NEJM丨RE-VERSE AD Ⅲ期临床试验：Idarucizumab可快速、持续逆转达比加群抗凝作用

近年来，以达比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）以及依度沙班（Edoxaban）等为代表的一批新型口服抗凝药（NOACs）逐步应用于临床预防与治疗血栓栓塞性疾病。然而，NOACs在应用中存在的最大问题是缺乏有效的拮抗剂。一旦发生威胁生命的大出血或需紧急手术的情况，将无法及时逆转NOACs的抗凝作用。目前，一些针对NOACs的拮抗剂，如Idarucizumab、Andexanet Alfa和PER 977都已进入不同阶段的临床试验，有望很快投入临床使用。

其中，Idarucizumab（商品名Praxbind，德国勃林格殷格翰公司）是目前首个研发成功并获得FDA批准上市的特异性达比加群拮抗剂。Idarucizumab为人源性单克隆抗体片段（Fab），能够特异性与达比加群分子结合，对达比加群的亲和力约为凝血酶的350倍，竞争性阻碍达比加群与凝血酶结合，中和其抗凝作用。但是，Idarucizumab并不能逆转肝素或其他抗凝剂的抗凝作用。Idarucizumab静脉给药之后，起效迅速，药物半衰期约为45 min。

RE-VERSE AD研究是一项多中心、前瞻性、开放标签、单臂的Ⅲ期临床试验，旨在确定静脉注射5 g Idarucizumab能否逆转达比加群的抗凝效应。2014年6月至2016年7月期间，研究纳入39个国家173个中心的503例由于出血或因紧急手术或其他侵入性操作而需逆转达比加群抗凝作用的患者，分为A组（n＝301例，发生出血事件的患者）和B组（n＝202例，需紧急外科手术或干预的患者）。95％以上的患者因心房颤动而服用达比加群，平均年龄为78岁。约1/3的患者有充血性心力衰竭、糖尿病、冠状动脉疾病、和／或卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。43.3％患者肌酐清除率（CrCl）＜50 ml/min。所有患者静脉给药5 g Idarucizumab，分两次给药（2.5 g／次）。

主要终点为：基于稀释凝血酶时间（Diluted thrombin time，dTT）或蛇静脉酶凝结时间（Ecarin clotting time，ECT），Idarucizumab给药4 h内逆转达比加群抗凝作用的最大百分比。次级终点包括止血恢复及安全措施。

基于dTT或ECT，Idarucizumab给药4 h后逆转达比加群最大百分比为100％（95％ CI ：100～100）。逆转作用发生迅速，独立于年龄、性别、肾功能、达比加群基线浓度。

在A组中，137例（45.5％）患者胃肠道出血，98例（32.6％）患者颅内出血，78例（25.9％）患者外伤出血。265例（88.0％）患者的出血被认定为大出血或危及生命。在可评估的患者中，止血中位时间为2.5 h。

在B组中，197例（97.5％）患者接受预定紧急手术或干预。首次输注Idarucizumab至启动预定手术的中位时间为1.6 h，93.4％的患者围手术期止血成功，5.1％轻度异常，7.4％中度异常。

在30 d时，A组和B组死亡率分别为13.5％、12.6％。90 d时，A组和B组发生血栓栓塞事件比例分别为6.3％、7.4％，死亡率分别为18.8％、18.9％。两组并无严重的不良事件。

RE-VERSE AD研究与中期分析结果一致，即静脉注射5 g Idarucizumab后，在数分钟内能够逆转达比加群抗凝作用。简而言之，在紧急情况下，Idarucizumab可快速、持续、安全地逆转达比加群抗凝效应。