众所周知，烯丙基化反应是构建碳-碳键和碳-杂键的重要方法之一，并广泛应用于生物相关分子、现代合成材料和日用化学品中。其中最经典的要数过渡金属催化的烯丙基取代反应（即Tsuji-Trost反应，图1A），但是该策略需要引入特定的离去基团（如烯丙基酯、碳酸酯、卤化物和磷酸酯），因此极大地降低了反应的原子经济性和步骤经济性。近年来，光氧化还原与金属/有机协同催化也能实现烯丙基的C-H键活化，随后与配偶体进行偶联便可实现烯丙基的芳基化/烷基化（图1B），但是该过程仍需要将配偶体进行预官能团化。在此基础上，化学家利用过渡金属实现了烯丙基C-H键活化，以生成π-烯丙基金属中间体，后者被亲核试剂捕获便可实现烯丙基烷基化/芳基化（图1C）。但是，该策略通常需要化学计量的氧化剂/还原剂，使得反应后处理操作繁琐，反应效率低下。相比之下，半导体量子点（quantum dots，QDs）具有低成本、易制备、可见光捕获能力强、多激子生成、载流子易调控以及表面位点丰富等优势，已广泛应用于光催化产氢、光催化有机转换（如构建C-C键和C-X键）等领域中。近期，中国科学院理化技术研究所吴骊珠院士课题组利用半导体量子点为光催化剂，在太阳光照射下实现了烯丙基C(sp3)-H键与α-氨基C-H键或杂芳烃的偶联（图1D），该反应的关键在于QD可以同时结合多个底物。如图1E所示，当可见光激发QD时，表面溶剂层中的烯丙基C(sp3)-H键和α-氨基C-H键均通过质子耦合的界面电子转移而活化，从而产生烯丙基自由基和α-氨基烷基自由基以进行自由基-自由基交叉偶联反应。同时，从C-H键中消除的质子被QD导带中的电子捕获，并将其还原为氢自由基。氢自由基稳定在QD表面，并结合生成H2，从而完成催化循环。相关成果发表在Chem 上。
图1. 烯丙基C(sp3)-H键的官能团化。图片来源：Chem首先，作者选择环己烯1a和N-苯基四氢异喹啉2a为底物，在CdSe QDs、DMF溶液、氩气气氛中于室温下用蓝色LED（λ = 450 nm）照射12 h后，能以76%的收率得到所需产物3a。添加少量的析氢助催化剂（如镍（II）盐）可显著提高反应效率（96%），甚至在有氧条件下也能实现烯丙基C(sp3)-H键烷基化。对一系列溶剂的考察表明，DMF的效果最好。对照实验表明只有QDs能够促进偶联反应。鉴于自由基清除剂TEMPO仅以30％的收率得到烷基化产物3a，因此作者进行了电子顺磁共振（EPR）光谱实验。如图2所示，将CdSe QDs和DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物）的混合物在氩气气氛下用蓝色LED（λ = 450 nm）照射10 s后，未检测到光谱信号（图2A）。但是，向CdSe QDs和DMPO的溶液中添加环己烯1a后，立即出现了新峰，这对应于烯丙基自由基典型自旋加合物的峰（图2B）。另一方面，当向CdSe QDs和DMPO的溶液中添加N-苯基四氢异喹啉2a时，检测到α-氨基烷基自由基信号（图2C）。值得一提的是，将CdSe QDs、DMPO、1a和2a的混合物照射10 s后，产生了烯丙基自由基和α-氨基烷基自由基的特征峰（图2D）。这些结果表明CdSe QDs能够同时与1a和2a缔合，从而在可见光照射下活化烯丙基C(sp3)-H键和N-苯基四氢异喹啉的C-H键。
随后，作者监测了1a和2a的交叉偶联反应。当没有偶联配偶体时，分别得到了自偶联产物6a和7a（图3A）。但是，在1a和2a的混合物中辐照CdSe QDs会导致2a快速二聚化，生成二聚体7a，然后被1a消耗得到所需的产物3a（图3B）。事实上，二聚体7a和环己烯1a在标准条件下能以95%的收率实现烯丙基C-H键烷基化，这表明二聚体7a是α-氨基烷基自由基的来源，EPR光谱也证实了这一结果。但是，当二聚体6a与胺2a进行反应时，仅检测到6a和2a的交叉偶联产物8a。为此，作者分别制备了吸附有1a和2a的CdSe QDs样品。除去溶剂后，将两个QD样品分散在溶液中，然后照射30 min，只观察到自偶联产物（6a和7a）。但是，将QDs与1a和2a同时混合，然后用蓝色LED照射，同时观察到交叉偶联产物3a和自偶联产物（6a和7a）。这表明光生自由基能够在其QD起源表面上偶联形成产物，然后才扩散到溶液中。为了进一步证实CdSe QDs在可见光照射下活化底物C-H键的必要性，作者进行了动力学同位素效应（KIE）研究（图3C），结果显示2a和氘代2a'与1a的反应KIE值kH/kD = 1.2，2a与1a和环己烯-d10 1a'的两个平行反应KIE值kH/kD= 2.6，因此作者推断N-苯基四氢异喹啉2a的α-氨基C-H键断裂不是该反应的决速步。而2a与1a和环己烯-d10 1a'的分子间KIE值kH/kD= 5.4，进一步证实了环己烯1a的C(sp3)-H键断裂才是反应的决速步。
接下来，作者考察了该反应的底物范围。如图4所示，各种N-芳基四氢异喹啉底物均能与环己烯进行反应，以中等至极好的收率（56-96%）提供烯丙基C(sp3)-H键烷基化产物（3a-3s）。此外，N-芳基氨基酸衍生物也能兼容该反应，在优化的条件下，以中等至较好的收率（48-84%）得到烯丙基烷基化产物（3t-3ab），同时可以耐受多种官能团（如甲基、乙基、叔丁基、异丙基、苄基、氟原子、氯原子等）。最后，作者考察了烯烃1的底物范围，结果显示环戊烯、环庚烯、环辛烯甚至非环状烯烃都能与N-芳基甘氨酸酯或N-芳基四氢异喹啉进行偶联，以中等至极好的收率（51-93%）提供相应的烷基化产物（3ac-3aj）。
另外，通过简单的试验，作者发现QDs和可见光还可以实现烯丙基C(sp3)-H键对杂芳烃的自由基加成，这在药物化学中非常重要。如图5所示，各种异喹啉衍生物都能兼容该反应，以中等至极好的收率（40-90%）提供了相应的产物（5a-5t），同时可以耐受多种官能团，譬如烷基、烷氧基、酯、卤素、醚、羟基、酰胺、氰基等。另外，其它N-杂环化合物（如菲啶、酞菁、吡嗪和喹啉）也可以与环己烯进行偶联，以55％-84％的收率提供相应的产物（5u-5aa），其中喹啉衍生物进行反应时得到了2-和4-取代产物的混合物（5v和5aa），而4-取代喹啉仅产生2-取代产物（5z）。值得一提的是，带有吸电子基团的各种吡啶衍生物也可以与环己烯平稳地进行反应，以良好的收率生成烯丙基C(sp3)-H键芳基化产物（5ab-5ae）。最后，作者考察了烯丙基C(sp3)-H键芳基化反应的烯丙基底物范围，结果显示环戊烯、环庚烯、环辛烯、链状烯烃甚至杂环烯烃（如二氢吡喃、二氢呋喃）都能与异喹啉进行偶联，以中等的收率（30-66%）得到所需的芳基化产物（5af-5aq）。
为了评估光催化烯丙基C(sp3)-H键烷基化方案的可扩展性，作者使用环己烯1a和N-苯基四氢异喹啉2a进行了克级规模合成（图6A），以85%的收率获得了所需的交叉偶联产物3a（1.23 g）。在太阳光直接照射下，也能以91%的收率得到所需的烯丙基C(sp3)-H键烷基化产物3a（图6B）。值得一提的是，光催化烯丙基C(sp3)-H键芳基化方案还可以成功地应用于复杂天然产物和药物分子的后期修饰中（图6C）。例如，天然存在的萜烯（如具有多个烯丙基C-H键位点的α-pinene）能够选择性地活化环碳上的烯丙基C-H键，分别以63％和65％的收率提供芳基化产物（5ar和5as）。药用中间体二环戊二烯也能实现这一转化，以44％的收率提供所需的产物（5at）。此外，抗真菌药物伏立康唑可以选择性地在C2位进行偶联，以较高的收率得到所需的产物5au。米力农是磷酸二酯酶3抑制剂和血管扩张剂，可与环己烯平稳地进行反应，得到单烷基化产物5av和双烷基化产物5av'。美替拉酮是皮质醇生物合成的抑制剂，也能以61％的收率提供单烷基化产物5aw。含有氯贝特和烟酸部分的依托贝特也能够选择性地在吡啶环上进行烷基化，以65％的收率得到5ax。
吴骊珠院士课题组使用半导体量子点为光催化剂，在极其温和的反应条件下，开发了烯丙基C(sp3)-H键与胺或杂芳烃C-H键的直接交叉偶联反应。该反应无需任何化学计量的氧化剂或还原剂，也无需将底物进行预官能团化，同时副产物只有氢气。此外，该反应还能够耐受多种官能团，具有高收率、高选择性、高原子经济性和步骤经济性，也可直接用于复杂天然产物和药物分子的后期修饰，为学术界和工业界发展新型的光催化反应提供了一种有效的策略。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Quantum dots enable direct alkylation and arylation of allylic C(sp3)–H bonds with hydrogen evolution by solar energy
Cheng Huang, Jia Qiao, Rui-Nan Ci, Xu-Zhe Wang, Yang Wang, Jing-Hao Wang, Bin Chen, Chen-Ho Tung, Li-Zhu Wu
Chem., 2021, DOI: 10.1016/j.chempr.2021.01.019
导师介绍
吴骊珠
https://www.x-mol.com/university/faculty/15665
本文版权属于X-MOL（x-mol.com），未经许可谢绝转载！欢迎读者朋友们分享到朋友圈or微博！
长按下图识别图中二维码，轻松关注我们！
点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊
