圆锥角膜是一种较为常见的进行性角膜扩张疾病，其特征为角膜进行性变薄、膨隆和圆锥形突出，导致角膜屈光力出现不规则改变，造成严重的视力损害甚至失明，是全球角膜移植手术的主要原因之一。研究表明圆锥角膜具有一定的遗传倾向，且在多种族队列中已找到显著的易感位点。然而，中国人群中的具体遗传情况尚不清楚。因此，识别与KC相关的新型遗传变异，并评估多基因风险模型在中国人群中的潜在应用价值具有重要的临床意义。
2025年1月6日，谱希基因与温州医科大学附属眼视光医院陈世豪教授和苏建忠教授团队共同在国际眼科权威期刊《Eye and Vision》发表最新研究成果：
Whole-genome sequencing identifes novel loci for keratoconus and facilitates risk stratifcation in a Han Chinese population
，在汉族人群中识别出新的圆锥角膜（KC）遗传易感位点，并开发多基因风险评分模型进行风险分层的最新研究成果。该研究共纳入了830名确诊为KC的患者和779名对照组，通过全基因组测序（WGS）对这些样本进行了基因分型，对常见和罕见变异分别进行了单变异关联分析和基于基因的burden分析。此外，开发了跨种族多基因风险评分（PRS）来评估其在中国人群风险分层中的效用。
研究检测到52,617,611个双等位基因变异，其中大多数变异（89.8%）为罕见或低频变异（MAF＜0.05）。经过严格的质量控制后，剩余样本均与东亚血统匹配。进一步关注编码结果注释的变体，将其分为四类：蛋白截短变异（PTVs）、有害错义变异、良性错义变异和同义变异。其中，PTVs在KC组中有5893个，涉及4537个基因，OBSCN基因在病例中具有最高的致病等位基因频率。
通过单变异关联分析确定了四个达到全基因组显著性水平（P≤5×10
−8
），包括三个新基因附近的三个基因间区和一个内含子SNP。此外，研究成功地复制了三个先前报道的基因座EIF3A、FNDC3B和COL5A1（P≤0.05）。为了评估KC相关信号在人群中的可转移性，比较了在多种族KC全基因组关联研究中鉴定出的提示性显著SNP的效应大小，观察到群体之间等位基因效应（logOR）的显著相关性，以及变异的效应方向一致性（r=0.29，P <2.2×10
−16
）。
基于混合GWAS meta分析的汇总统计构建了PRS模型来确定在KC队列中发现的标志物是否对中国个体具有预测价值。结果显示，病例组的PRS显著高于对照组（t=10.02, P=2.20×10
−16
），PRS在上四分位数的个体患KC的风险是最低四分位数个体的2.16倍(95% CI:1.69–2.76, P=9.67×10
−16
)。这表明PRS可以有效区分KC的高风险人群，为早期诊断和风险评估提供了重要的参考依据。
温州医科大学基因组研究院院长苏建忠教授、温州医科大学附属眼视光医院陈世豪教授、中国科学院北京基因组研究所陈华教授为本文共同通讯作者。温州医科大学附属眼视光医院助理研究员姚英豪博士、李兴勇博士和中国科学院北京基因组研究所吴兰博士为本文共同第一作者。谱希基因于晓光博士、安刚博士、杜政霖博士、邢世来博士和郁相宜硕士为本文共同作者。
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