来源于器官组织的间充质干细胞（MSC）天然具有高度异质性，这不仅为其多功能和复杂活动提供了基础，而且给MSC实验的可重复性带来了障碍，并导致评估MSC治疗的安全性和有效性的标准化和规范化更加多样化和困难。
基于细胞重编程技术的人类诱导性多能干细胞（iPSC）显著提高了人们对多能性维持的认识，也为特定的个体化干细胞提供了无限的供体相关来源。重要的是，iPSC 衍生的 MSC（iMSC）仍然具有这些优势。与组织衍生的 MSC 相比，iMSC 在形态、免疫表型和三谱系分化能力方面与其原代 MSC 非常相似，同时在动物疾病模型中表现出更强的再生能力。此外，iPSC 可以无限地传递，因此 iMSC 的来源可以是无限的，并且从单个 iPSC 细胞或克隆诱导的 iMSC 在理论上更加均质。
基于这些特点，iPSC 可以提供稳定可靠的 iMSC 来源，适合患者个性化治疗，并可无限扩展制备和生产。最终产品的质量可持续、相对可控，并可针对特定临床疾病达到最佳治疗效果。从这个角度，我们总结了目前的研究并讨论了 iMSC 的潜在贡献，以推动基于 iMSC 的生物学研究和临床应用领域。
图：3月20日，CDE官网显示，中盛溯源（广州）生物科技有限公司申报的 “NCR102注射液”获批临床默示许可，拟用于治疗激素难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。据了解，NCR102是国内首个获批临床用于SR-aGVHD治疗的诱导多能干细胞（iPSC）来源间充质样细胞（MSC）产品。这也是中盛溯源继“NCR100”和“NCR101”后第3款获批临床的iMSC产品。
间充质干细胞生物学特性的异质性
间充质干细胞（MSC）的异质性源于其多样化的组织来源、发育阶段和微环境差异。MSC可从骨髓、脂肪组织、脐带等多种组织中分离，具有多谱系分化潜力，广泛应用于组织损伤、器官退化、衰老及免疫/炎症疾病的治疗。然而，不同来源的MSC在生物活性上存在显著差异，这种异质性体现在细胞代谢、遗传背景、分化状态及培养条件等多个层面。
MSC的异质性还表现为表面标志物的多样性，例如CD106、CD146、CD271等，这些标志物可用于筛选具有特定功能的MSC亚群，如血管生成、免疫调控或特定谱系分化能力。然而，标志物的表达不稳定，不同研究结果存在矛盾，限制了其应用。此外，研究发现MSC克隆间也存在增殖和分化潜能的差异，进一步增加了其异质性。
图：2025年1月，德国
埃森医学院的科学家研究证明
诱导性多能干细胞 (iPSC)来源的间充质干细胞，已成为一种有前途且安全的方法，可促进细胞扩增并消除与衰老相关的特征。
诱导性多能干细胞衍生的间充质干细胞
临床应用前景广阔
到目前为止，已有超过10000项自体和同种异体MSC干预各种病理状况的临床试验，其中40％至少已完成I期研究，4％已完成III期研究，在大多数临床试验中，MSC 产品都是从原代组织中分离和生成的，包括骨髓、脂肪组织血管基质部分、人脐带华通氏胶、脐带血和胎盘。
相比之下，第一项采用 iPSC 衍生产品的临床试验是在 2008 年进行的。而现在，iPSC 相关的临床试验总数已经上升到280多项。在这280项试验中，大约有110项研究正在向人类患者施用 iPSC 衍生的细胞疗法。
尽管人们已进行了许多尝试来证明原代 MSC 的治疗效果，并且目前已有十余种针对特定疾病的商业产品，但美国食品药品管理局 (FDA) 仅在2024年批准一项原代MSC细胞药物。这清楚地表明由于生理限制，从原代 MSC 开发细胞治疗药物的难度。
图：诱导性多能干细胞衍生的间充质干细胞 (iMSC) 与原代 MSC 比较：展示 iMSC 的优势和应用
第一个挑战是如何从祖细胞库中获得大量的MSC。大多数临床试验的建议剂量是每公斤体重每次注射100万到200万个细胞，总共可能需要8千万个细胞。在2毫升自体骨髓在理想状态下可产生200万个MSC，而要收集8千万个MSC，需要更多的扩增细胞传代的骨髓液。
同时，在自体MSC的收集过程中，还有很多问题没有得到认真考虑。首先，骨髓的收集会对患者造成介入性损伤，而原代MSC的培养会降低其自我更新能力并导致细胞衰老。最重要的是，整个收集和扩增过程可能需要数周时间，非常耗时且需要更多的劳动力。总的来说，这是限制它们进一步商业化应用的最大因素，以合理的成本提供“现成的”产品的可能性更小，难度更大，对于同种异体细胞输注来说，情况也大致相同。
第二大问题是这些MSC原始产品在不同供体、不同组织或不同制备方法分离的不同批次之间的质量控制，这在一定程度上也是由于缺乏其表征和纯化的分子标准所致。对于自体细胞治疗，来自患者的MSC可能随着年龄的增长自我更新能力和治疗效果会下降，因此这种治疗仅适用于特定人群。而对于来自人脐带华通氏胶、脐带血和胎盘的同种异体MSC，也很难保证其除遗传异质性之外的疗效，尽管这可能不会影响其治疗效果。总之，这种不确定性增加了评估其临床疗效和推广应用的困难。
从理论上和实践上讲，源自单个 iPSC 克隆的 iMSC 比从不同人体组织中分离出的原代 MSC 更加均质，而且它们的生物学性能更稳定、更可预测，因为它们的分子特征在不同批次之间几乎没有变化。
这一想法早已被 Cynata Therapeutics 公司实现。2016 年，Cynata Therapeutics 获得批准，启动世界上第一个同种异体 iPSC 衍生细胞产品 (CYP-001) 的正式试验，该产品满足了所有临床终点，并产生了用于治疗类固醇耐药性急性移植物抗宿主病 (GVHD) 的积极安全性和有效性数据。
因此，Cynata 目前正在将其 iMSC 推进到 II 期试验，用于治疗冠状病毒疾病 (COVID)-19、GVHD 和严重肢体缺血 (CLI)。它还正在进行一项大规模的 III 期试验，该试验将利用 Cynata 的 iMSC 治疗药物 CYP-004 对 440 名骨关节炎 (OA) 患者进行治疗。
图：2024年，
英国诺丁汉大学医院的临床研究团队在《
自然医学》上发表了iPS 细胞衍生的间充质基质细胞在急性类固醇耐药性移植物抗宿主病中的两年安全性结果，
15 名患有类固醇耐药性急性移植物抗宿主病的参与者，
在 2 年的随访中，系统性输送 iPS 细胞衍生MSC细胞是安全的，且耐受性良好，并且在第一次输注后效果可持续长达 2 年。
到目前为止，由澳大利亚 Cynata Therapeutics 公司和法国 Treefrog Therapeutics 公司分别建立的 Cymerus TM 技术平台和 C-Stem 技术平台已经成功地从单个 iPSC 主克隆中生成了大量的 iMSC，消除了原始 MSC 应用中的主要问题，例如基于供体的变异性、来源有限、增殖受损和容易衰老。
iPSC这种非常独特的潜力使得能够根据良好生产规范 (GMP) 程序生成数百万份“现成”的副本，用于进一步治疗复杂和多因素疾病。这种出色的特性使其比其他类型的原代 MSC 更具有优先的商业应用价值，并且具有有保证的质量控制。
总之，分离纯化的原代MSC由于供体的多样性、组织来源及培养体系的不同而具有较大的内在变异性，因此获得稳定、均一、功能清晰的MSC亚型是生产MSC药物的必要前提。基于细胞重编程的 iPSC 研究和发现大大提高了我们对干细胞维持及其潜在分子机制的理解，同时也提供了潜在的无限 MSC 来源。
新兴数据表明，iMSC 拥有巨大的工业化大规模生产潜力，可以获得稳定、可持续的“现成”产品来满足临床需求。
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