华人抗体协会Webinar第七十六讲：PROTABs: 一种 E3 泛素连接酶介导的细胞表面蛋白降解工具

为促进华人抗体协会会员之间的交流与合作，华人抗体协会几乎每月推出抗体药系列在线讲座(Webinar Series)。本次推出的在线讲座是第七十六讲。 该Webinar对所有人免费开放，即非协会会员也可以免费注册参加。 现在Webinar 注册也变得更加方便，只要扫描文末二维码就可以免费注册，注册后会议当天可以直接点击Zoom会议链接参加。而协会注册会员则可以登陆协会网站专享观看此前的诸多Webinar视频回放。特别感谢 爱思益普 (ICE Bioscience) 对本次讲座的赞助支持!

从2001年起，蛋白水解靶向嵌合体 (PROteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC) 技术是利用细胞自身破坏机制去除特定疾病相关蛋白的最有前途的方法之一。PROTAC蛋白水解靶向嵌合体是双功能小分子，可将泛素 E3 连接酶募集到目标靶蛋白上，促进其泛素化和随后的降解。虽然PROTAC前景广阔，但许多情况下，其相对较大的分子量不利于口服生物利用度、溶解度和/或体内药代动力学特性，同时它需要具有胞质内小分子配体结合域的靶标，因此许多膜蛋白无法靶向。针对上述的问题，基于双特异性抗体的靶蛋白降解技术(PROteolysis TArgeting AntiBodies, PROTAB/AbTAC) 近年开始面世。在2021年，UCSF 的 Cotton 团队报道了第一个基于 RNF43 的 AbTAC 通过招募膜结合 E3 靶向降解程序性死亡配体 1 (PD-L1)。次年，Genentech的Hadir Marei 博士在《Nature》杂志上发表了基于ZNRF3的PROTAB研究论文 (Nature 610, 182–189 (2022))。

截至 2020 年底，只有 3 种双特异性抗体（catumaxomab、blinatumomab、emicizumab）获得批准。从2021年到今天，超过12 种双特异性抗体已获得了监管机构的批准。其中 11 种（amivantamab、tebentafusp、mosunetuzumab、cadonilimab、teclistamab、glofitamab、epcoritamab、talquetamab、 elranatamab、cadonilimab、tarlatamab）被批准用于治疗癌症，两种药物（faricimab、ozoralizumab）被批准用于非肿瘤治疗。其中两种药物，艾美珠单抗（emicizumab）和法里西单抗（faricimab），已经达到了重磅级的地位。去年，康方生物的全球首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体cadonilimab注射液（商品名：开坦尼®）在国内获批上市。最近，安进DLL3/CD3双抗tarlatamab，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），也获得FDA批准。那么，基于双特异性抗体的 PROTAB，其研究进展如何，未来有什么创新产品能获得批准吗?

本次讲座有幸邀请到前文提及的Nature论文的第一作者Hadir Marei 博士, Genentech/Roche Discovery Oncology的知名科学家。她将结合自身丰富的科研经验，以“ PROTABs: A Tool For Leveraging E3 Ubiquitin Ligases As Cell Surface Protein Degraders ”为主题，为我们全面分享、解读泛素E3连接酶和其抗体的创新与改进。

本次讲座主题：PROTABs：一种 E3 泛素连接酶介导的细胞表面蛋白降解工具（PROTABs: A Tool For Leveraging E3 Ubiquitin Ligases As Cell Surface Protein Degraders）

讲座时间： 美国东部时间2024年6月29日（周六）晚上9点-10点，北京时间2024年6月30日（周日）上午9点-10点。

Hadir Marei博士在开罗美国大学/英国苏格兰圣安德鲁斯大学获得生物学学士学位，辅修化学。她以英国癌症研究中心的学生奖学金获奖者的身份，在英国癌症研究中心曼彻斯特研究所 (CRUKMI) 的细胞信号传导小组完成了为期四年的博士课程，该小组由 Angeliki Malliri 教授领导。在攻读博士学位期间，Marei 博士研究分析癌症转移（癌症患者死亡的主要原因）的分子机制。尤其是她的工作重点是识别决定小 GTPase Rac1 下游生理结果的因素。小 GTPase Rac1 是细胞骨架重排和细胞迁移的关键调节成分。由于对与细胞骨架调节有关的信号级联的兴趣，Marei博士加入了法兰克福歌德大学生物化学 II 研究所的 Dikic 小组，担任 Alexander von Humboldt 博士后研究员。她的工作重点是进一步阐明控制沙门氏菌感染的宿主-病原体相互作用，特别注重细胞骨架调节在生理和病理条件下的作用。2019 年她搬到加州并且加入罗氏基因泰克的发现肿瘤学部门，目前正在探索和开发癌症治疗的新治疗策略，包括靶向蛋白质降解方法。

Dr. Marei obtained her Bachelor’s degree in Biology with a minor in Chemistry at the American University in Cairo/University of St. Andrews, Scotland, UK. As a Cancer Research UK studentship awardee, she conducted a four-year PhD program at the Cancer Research UK Manchester Institute (CRUKMI) in the Cell Signaling group headed by Prof. Angeliki Malliri. During her PhD, Dr. Marei was involved in dissecting the molecular mechanisms underlying cancer metastasis, the leading cause of death in cancer patients. In particular, her work focused on identifying factors that dictate the biological outcomes downstream of the small GTPase Rac1, a key regulator of cytoskeletal rearrangements and cell migration. Stemming from her interest in signaling cascades implicated in cytoskeletal modulation, Dr. Marei joined the Dikic group at the Institute of Biochemistry II, Goethe University Frankfurt as an Alexander von Humboldt postdoctoral fellow. Her work centered around further elucidating host-pathogen interactions governing Salmonella infection, with a particular focus on the role of cytoskeletal modulators under physiological and pathological conditions. In 2019, She relocated to California to join the Discovery Oncology department at Genentech, Roche where she is currently exploring and developing novel therapeutic strategies for cancer treatment, including targeted protein degradation approaches.

讲座题目：PROTABs：一种 E3 泛素连接酶介导的细胞表面蛋白降解工具

摘要：

蛋白质泛素化是细胞正常运作的关键，它提供控制蛋白质活性、亚细胞定位和周转的微调机制。典型的蛋白质泛素化涉及三步酶级联，底物特异性决定于把泛素转移到靶蛋白的 E3 泛素连接酶。因此，允许调节 E3 泛素连接酶活性和特异性的进展对于靶向蛋白质降解方法（例如 PROTAC）举足轻重。虽然已知 E3 泛素连接酶数量众多，但迄今为止，只有屈指可数的几个被成功重介为“按需”靶标降解剂。这在一定程度上是由于可以找到靶标特异性结合部分以及可以有效掺入，生物可利用的嵌合分子的 E3 泛素连接酶配体所面临的固有挑战。因此，探索替代的连接酶-靶标二聚化方法可能有助于克服其中一些限制。本次网络讲座将概述基于抗体的降解剂平台的开发，该平台利用 Wnt 反应性细胞表面 E3 泛素连接酶 RNF43 和 ZNRF3 来降解质膜蛋白。具体来说，通过设计我们称之为蛋白水解靶向抗体 (PROTAB) 的重组双特异性抗体，我们促进了 RNF43 或 ZNRF3 与不同受体（包括 IGF1R、HER2 和 PD-L1）的细胞外结构域的结合。因此，这可以在体外和体内推动有效的“按需”靶标降解。我们还提供了机制见解，重点介绍了有效 PROTAB 介导降解所需的生化途径。更重要的是，我们通过识别可重新用作细胞表面蛋白降解剂的其他 E3 泛素连接酶证明了该平台的广泛适用性。总结来说，该策略扩展了目前的降解剂技术，并解决了当前的一些挑战，包括与小分子发现和降解剂的生物利用度相关的限制。

Webinar Topic: PROTABs: A Tool For Leveraging E3 Ubiquitin Ligases As Cell Surface Protein Degraders

Abstract:

Protein ubiquitylation is central to proper cellular functioning by providing a fine-tuning mechanism that controls protein activity, subcellular localization and turnover. Canonical protein ubiquitylation involves a three-step enzymatic cascade with substrate specificity dictated by E3 ubiquitin ligases that transfer ubiquitin to a target protein. As such, advances allowing the regulation of E3 ubiquitin ligase activity and specificity have been paramount for targeted protein degradation approaches, such as PROTACs. However, despite the large number of known E3 ubiquitin ligases, to date, only a handful have been successfully repurposed as “on demand” target degraders. This is, in part, due to the inherent challenges associated with identifying both target-specific binding moieties as well as E3 ubiquitin ligase ligands that can be incorporated into effective and bioavailable chimeric molecules. Exploring alternative ligase-target dimerization approaches might therefore help overcome some of these limitations. This webinar will outline the development of an antibody-based degrader platform that leverages the Wnt-responsive cell surface E3 ubiquitin ligases, RNF43 and ZNRF3, to degrade plasma membrane proteins. In particular, through the design of recombinant bispecific antibodies that we termed Proteolysis Targeting Antibodies (PROTABs), we facilitate the tethering of RNF43 or ZNRF3 to the extracellular domains of different receptors, including IGF1R, HER2 and PD-L1. As a consequence, this drives efficient “on demand” target degradation both in vitro and in vivo. We also provide mechanistic insights highlighting the biochemical pathways required for effective PROTAB-mediated degradation. More importantly, we demonstrate the broad applicability of this platform through the identification of additional E3 ubiquitin ligases that can be repurposed as cell surface protein degraders. Taken together, this strategy expands on present degrader technologies and addresses some of the current challenges including limitations associated with small molecule discovery and degraders’ bioavailability.

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关于华人抗体协会的webinar讲座系列

Webinar系列自2017年年中启动以来，主要围绕抗体药从研发到上市的整个产业链进行设置。正如文首webinar系列的专用logo 所显示的：Therapeutic Antibodies, Bench to Market，协会将充分发掘、利用协会内外部丰富的专家资源优势，邀请各相关领域的知名专家举办讲座。目前讲座包括多个专题系列：Antibody Discovery & Technology Innovations；Antibody-based Biologics IP Issues；Regulatory Affairs；Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC)；Clinical Trial and Safety；Investment and Entrepreneurship。每个专题又分为多个子专题。我们还会根据领域内的最新研究发现和发展，大家的关注和兴趣，推出最新的主题和内容。我们会长期坚持这个讲座系列，力求将该系列打造成为华人抗体协会重要的网上学术讲座交流活动。Webinar系列的频次将为大约每月一次。

Webinar目前采用Zoom在线系统： https://www.zoom.com/ 每个webinar总时长为1小时，采用45分钟presentation + 15分钟 Q & A的形式进行，以增进会员与报告人的互动和交流。讲座的幻灯片以及讲座时使用的语言将根据报告人的偏好采用中文或者英文。

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本期赞助商介绍

北京爱思益普生物科技股份有限公司 2010年成立，专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统、代谢等疾病领域的生物学和药理学研究技术，打造创新型CRO+的探索者。爱思益普关注新药研发企业对质量、速度、效率和成本的需求，用专业的技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率。同时支持国家“产学研”战略，桥接科研、临床和企业，提供全面创新型生物学技术支持与合作。

经过十多年的创新研发，爱思益普已经从离子通道靶点药物筛选的初创公司，发展成为全球领先的基于新靶点的药物发现生物学CRO。爱思益普聚焦于药物发现的新靶点、新方法、新技术，建立了靶点驱动的药物发现生物学一体化平台，服务了全球1000多家新药研发企业，从分子、细胞、组织、器官、动物等多个维度建立了从药物靶点验证到体内药效学验证的全流程一体化服务平台，每年支持数十项研发项目进行IND申报。

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2. 体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤免疫，心血管，中枢神经系统基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。建立了包括经典的电生理平台，生物物理平台、生物化学平台、离体以及在体平台支持

3. 早期成药性筛选评价平台：包括早期ADME和PK研究，早期药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）可支持小分子、抗体、ADC、ROTAC、小核酸等不同类型的药物筛选及生物学服务支持。

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