【肺长TALK】杨衿记教授课题组：PEARL研究已正式开展，期待为ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者追求更长生存

杨衿记教授：CROWN研究显示，三代ALK TKI洛拉替尼相较于一代ALK TKI克唑替尼显著提高了疗效，ALK阳性晚期肺癌的治疗效果已提升。洛拉替尼组患者的5年无进展生存率（PFS率）达到了60%，为ALK阳性晚期肺癌作为慢性病管理树立了典范。然而，CROWN研究尚未完全解决脑转移问题，尽管已纳入部分无症状且控制良好的脑转移患者，但在实际临床实践中，许多未能纳入CROWN研究的患者，如症状明显的多发脑转移患者、伴有其他疾病或活动状态（Performance Status，PS）评分较差的患者，仍未得到充分关注。目前，针对多发脑转移和脑膜转移的ALK阳性晚期肺癌患者，缺乏专门的前瞻性研究，因此，开展针对ALK阳性脑（膜）转移肺癌的研究显得尤为重要。

此外，对患者的脑脊液、外周血和组织标本的生物标志物进行探索检测，也可以帮助更精准地识别治疗疗效好坏的原因，筛选出最可能从治疗中获益的优势人群，为洛拉替尼治疗ALK阳性晚期脑（膜）转移患者提供更多数据，从而指导个体化最佳策略的选择。

此前，洛拉替尼治疗ALK阳性脑（膜）转移人群的前瞻性治疗数据较为缺乏，PEARL研究的结果将为未来临床实践提供重要参考意义。对于初始有/无脑（膜）转移患者的一线治疗选择，PEARL研究将提供重要的循证医学证据，对于未来新一代ALK-TKI的研发，研究也将奠定基石。

总之，PEARL研究尝试探索如何在精准人群中为脑（膜）转移的ALK阳性患者进一步延长生存，未来随着肺癌慢病化管理进程的推进，该问题也将在临床中受到更多关注。

作为内科医生，我们更关注中晚期至晚期肺癌患者，其中脑（膜）转移患者是晚期患者中最具治疗挑战性的群体，也是全球面临的难题。CROWN研究中洛拉替尼组的5年PFS率已达到60%，预示着未来可能有相当一部分患者能够实现10年的总生存。ALK阳性肺癌患者是晚期肺癌慢病化研究的重要对象与范例，如果我们在这方面取得突破，将为其他肺癌亚型患者的治疗树立榜样。因此，我们对ALK阳性脑（膜）转移肺癌这一全球性难题进行了深入研究，希望这项研究的发表能够引起全球同行的关注，并帮助我们攻克晚期肺癌中最难克服的挑战。

鲁畅博士：PEARL研究是一项多中心、开放标签、单臂、前瞻性研究，纳入伴有中枢神经系统转移的ALK阳性NSCLC患者。研究中，患者被分为两个队列：BM队列（Brain Metastases），仅包括脑实质转移患者；LM队列（Leptomeningeal Metastases），包括脑膜转移±脑实质转移患者。无论患者既往是否已接受治疗均可入组（必须未接受过洛拉替尼的治疗），入组受试者将接受洛拉替尼每日口服治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

研究设计中实现了两大创新性突破。首先，研究扩大了纳入标准，特别关注了以往临床研究中可能被忽视的患者群体，如多线治疗后脑症状严重和PS评分较差的患者。在LM队列中，将PS评分标准放宽至0-3分，使得更多之前被忽视的患者得以参与研究，从而更真实地反映洛拉替尼的颅内疗效。

其次，疗效评价上也进行了创新。传统的颅内疗效评价标准存在局限性，而我们希望在疗效评价中尽可能全面地反映全身和颅内疗效，因此，基于大量文献回顾、既往研究和研究者的反馈，我们对疗效评价标准进行了重大改良。在本研究，我们采用了改良的RECISTv1.1和改良RANO-LM相结合的全新标准，更为全面地评估颅内疗效。主要研究终点设置为颅内客观缓解率（iORR），次要终点包括颅内PFS、总体PFS、总体ORR、总生存期、安全性和生活质量，同时对生物标志物进行探索性研究。

目前，研究仍在招募中，本研究包括三家中心，主中心为广东省人民医院，分中心为佛山市第一人民医院和东莞市人民医院，我们对这三家中心参与PEARL研究的所有研究者们的贡献和支持表示衷心的感谢。

杨衿记教授：对于预期寿命较长，可能存活5年甚至10年以上的特殊肺癌患者群体，积极对待中枢神经系统转移显得尤为重要。此前，在CROWN研究中，三代ALK-TKI一线治疗脑转移患者显示出了卓越的疗效，即使对于基线没有脑转移的患者，也能大大降低脑（膜）转移发生的风险，这一优异表现为PEARL研究的设计和实施提供了信心。此前，对于既往接受了一代或二代TKI治疗并产生耐药性的患者，其后线应用洛拉替尼的真实世界疗效数据较为缺乏，本次PEARL研究深入探索洛拉替尼作为一线与后线治疗的获益差异，也将为未来开发第四代甚至第五代ALK-TKI提供宝贵的参考。

目前，肺癌慢病化的概念主要在临床医生内部获得广泛认可，但对于普通民众、患者及其家庭而言，仍然未能充分了解。因此，在加强学术研究的同时，我们也应结合科普和医学人文，帮助患者及其家庭了解当下ALK阳性肺癌的治疗现状，努力推动广大社会民众对肺癌慢病化概念的认知。

杨衿记教授：未来，PEARL研究发表的结果中，除会呈现一些专家已有所预料的结果外，也可能揭示目前还难以预测的创新发现。

生物标志物探索将提示洛拉替尼治疗的优势群体以及可能影响洛拉替尼疗效的因素。例如，尽管大多数ALK阳性患者都是应在一线治疗中使用洛拉替尼，但考虑到cMET或PD-L1的高表达可能影响洛拉替尼的疗效，提示对于这部分患者的治疗选择需要重新评估。尽管这部分患者在ALK阳性患者中的占比不高，但他们的存在提示并非所有患者都适合使用洛拉替尼。

此外，为何ALK阳性脑（膜）转移肺癌患者在后线治疗中使用洛拉替尼的效果不如一线治疗，同样有待进一步的解答。我们期待PEARL研究的结果可以为未来ALK阳性肺癌脑（膜）转移患者的临床实践提供真正变革性的参考。