作为常见的高疾病负担的神经系统疾病，偏头痛在全球范围内直接影响达 10.4 亿人
[1]
，已成为一个不容忽视的公共健康问题。偏头痛的治疗目前分为急性期的药物治疗和预防性治疗，贯穿疾病管理全病程。随着偏头痛发病机制的深入研究，降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体已经成为偏头痛治疗的重要靶点之一，为偏头痛诊疗开启新篇章。
那么，我国偏头痛治疗面临着怎样的现状和挑战？CGRP 受体拮抗剂在偏头痛急性期和预防性治疗中的应用进展如何？如何进一步优化偏头痛的全病程管理？丁香园特邀
重庆医科大学附属第一医院周冀英教授
围绕「偏头痛诊疗现状及 CGRP 在偏头痛诊疗中的地位」分享自己的经验与见解，以期为临床诊疗开拓新思路。
依据《国际头痛疾病分类》第 3 版（ICHD-3）中的临床标准，偏头痛常以反复发作、单侧的中重度搏动性头痛，同时伴恶心、呕吐和/或畏光、畏声等症状为特征，其发病与年龄、性别有关，高峰患病年龄为青壮年（40～49 岁），且逐渐呈年轻化趋势。其中女性发病率整体较男性高，在发病高峰年龄段，女性发病率是男性的 2～3 倍
[2]
。
2021 年全球疾病负担（GBD）研究数据显示，偏头痛是目前第三大常见的神经系统失能性疾病
[3]
。与无偏头痛人群相比，偏头痛患者的生活质量和工作效率更低，且偏头痛发作频率较高患者的健康状况更差。偏头痛还常常与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险
[2]
。
面对偏头痛带来的沉重负担，其诊治现状并不令人满意。我国现有的数据显示：偏头痛的诊断和治疗仍存在较大不足，患者就诊率仅达 52.9%，医生的正确诊断率只有 13.8%，而且存在预防治疗不足、镇痛效果的有效性不足以及镇痛药物过度使用等问题
[2]
。
因此，偏头痛的规范诊断和治疗尤为重要，同时还需要加强患者教育，提升患者对偏头痛发病机制、治疗过程的正确认知，确立科学的防治观念和目标，解除不必要的顾虑，提高治疗的顺应性。
当偏头痛急性发作时，药物治疗不应仅仅是止痛，更应「治痛」。也就是说，在药物使用以后 2 小时内，除了缓解患者的头痛症状，还需缓解恶心呕吐等非头痛
症状。
急性期可以选择的药物主要分为特异性和非特异性两大类：
■
以非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚以及其复方制剂为代表的非特异性药物，其有效性已得到证明，但存在胃肠道不良反应等
[2]
。
■
在特异性药物中，曲普坦类和地坦类治疗偏头痛的疗效也较为明确，然而前者具有收缩血管的作用，不适用于合并缺血性心脑血管疾病以及不易控制的高血压病患者
[2]
；后者存在中枢抑制作用，服药后至少 8 小时患者不可驾驶车辆
[2]
。
随着对偏头痛发病机制研究的深入，降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛中参与疼痛传递的关键作用日益明确，以其为防治靶点的药物在海外接连研发问世，包括 CGRP 受体拮抗剂和 CGRP 及其受体的单克隆抗体两大类。
CGRP 受体拮抗剂吉泮类药物可以通过阻断 CGRP 与其受体结合，进而降低三叉神经血管系统活性，从而抑制血管扩张、抑制过度的疼痛传递、阻断神经源性炎症
[4]
。截止到 2023 年 11 月，美国食品监督管理局（FDA）已批准 3 种 CGRP 受体拮抗剂用于偏头痛急性期治疗。其中瑞美吉泮为口腔崩解片剂型，吸收明显加快，其
血浆浓度达峰时间约为 1.5 h，
半衰期约为 11 h，且与片剂生物等效
[5]
，可快速起效缓解偏头痛，
单次给药 48 小时内持续有效
[6-7]
。
不同于非甾体抗炎药等传统药物仅能止痛，瑞美吉泮口崩片在改善头痛症状的同时还能治疗非头痛症状。Ⅲ 期临床研究表明，偏头痛成人患者服药 2 h 后瑞美吉泮口崩片组无疼痛的患者比例显著高于安慰剂组，无最困扰症状（畏声、畏光和恶心）的患者比例也高于安慰剂组
[8-9]
。在安全性方面，瑞美吉泮是 CGRP 受体拮抗剂，其脂溶性较弱，不易透过血脑屏障
[10]
，不易引起中枢神经系统相关不良反应；抑制脑血管扩张而不引起血管收缩，可安全用于伴有心血管风险患者
[7]
；同时也未发现肝脏安全问题
[8-9]
,不会引发药物过度使用性头痛（MOH），并且可能降低其他药物过度使用引起的 MOH 的发生
[11]
。
此外，瑞美吉泮口崩片在中国人群中的获益也十分明确。瑞美吉泮 3 期临床研究中国人群亚组分析，发表于 Journal of Headache and Pain，是
全球首个在国际 1 区杂志上发表的、CGRP 类创新型偏头痛治疗药物急性治疗中国偏头痛患者的全文证据
。
文章首次披露了所有重要疗效指标（无痛、无 MBS、疼痛缓解、功能正常）。结果显示，在所有观察点上（
15 min-48 h
），瑞美吉泮相较于安慰剂能起效迅速和疗效持久
[12]
。
基于上述循证证据，《中国偏头痛诊治指南（2022 版）》推荐瑞美吉泮口崩片用于中国偏头痛患者急性期治疗
[2]
，与 2022 欧洲头痛联合会（EHF）指南和 2021 年美国头痛协会（AHS）共识的推荐一致
[13-14]
。
总之，急性期治疗应在头痛初期启动，根据患者具体情况，正确合理选择药物，以提高治疗有效率，并注意避免药物过度使用，减少对生活、职业、学习及社会的影响
[2]
。
由于偏头痛反复发作、难以根治，因此仅仅依靠急性期的止痛治疗远远不够，现代偏头痛的治疗理念更倡导早期启动预防性治疗。预防性治疗的目的在于降低偏头痛发作的频率、持续时间及严重程度，改善偏头痛相关性失能，提高生活质量，减少频繁或慢性头痛引发的相关心理疾患，同时提高对急性期治疗的应答率并减少对急性期治疗的依赖，避免药物过度使用性头痛的发生
[2]
。对于每月 2 次以上的偏头痛发作、急性期治疗无效或不能耐受、偏头痛发作程度严重等情况，建议启动预防性治疗
[2]
。
基于此，目前临床上已有多种药物用于偏头痛的预防性治疗，缓解患者症状，包括钙通道阻滞剂（如氟桂利嗪）、β 受体阻滞剂（如普萘洛尔）、抗癫痫药物（如托吡酯）、抗抑郁药和 CGRP 受体拮抗剂（吉泮类）和 CGRP 及其受体的单克隆抗体等
[2]
。
CGRP 受体拮抗剂代表药物瑞美吉泮，由于其相比其他吉泮类药效时间更长，除可终止偏头痛急性发作外，同时适用于预防性治疗，为患者提供了全新的选择。此外，CGRP 单克隆抗体（mAb）与 CGRP 受体具有较高的亲和力，可选择性阻断 CGRP 配体或其受体，进而抑制该通路的生物学活性，从而发挥作用
[15, 16]
。目前已有 4 种 CGRP 单克隆抗体药物在国外获批，可用于预防发作性和慢性偏头痛。
一项 2/3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了 1591 例偏头痛病史 ≥ 1 年的成年患者，随机分配至隔天服用瑞美吉泮口崩片 75 mg 或安慰剂，持续 12 周。结果显示，在第 9~12 周期间，与安慰剂组相比，隔天服用瑞美吉泮口崩片能够显著减少每月偏头痛天数（-4.3 天 vs -3.5 天，P=0.0099）。且两组安全性分析无统计学差异。
►
瑞美吉泮口崩片降低偏头痛发作频率，改善生活质量
一项 2/3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验的开放标签扩展阶段（OLE），为期 52 周。结果发现，隔天服用瑞美吉泮口崩片 75 mg 能够持续降低中重度患者每月偏头痛天数，> 80% 的受试者减少 ≥ 50%，约 50% 的受试者减少 100%
[18]
。不仅如此，根据偏头痛特异性生活质量问卷得知，在 52 周内，瑞美吉泮口崩片预防性治疗偏头痛的同时还能改善患者的生活质量
[19]
。
总的来说，偏头痛的预防性治疗需明确药物治疗指征，首先考虑证据确切的强推荐药物，从单药、小剂量开始缓慢加量至推荐剂量或最大耐受剂量，同时需注意对每种药物应给予足够的观察期以评估疗效
[2]
。
有效的预防性治疗需要持续至少 6 个月，评估疗效后决定是否缓慢减量或停药
[2]
。
偏头痛是一种功能性疾病，具有一定的致残性，严重影响患者的日常生活和功能。偏头痛急性发作期与预防性治疗应合理规范，贯穿偏头痛管理的全程。新型特异性药物——瑞美吉泮是
目前唯一获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物
