南京医科大学/香港理工大学/广州国家实验室合作发文: 基于铁死亡的靶向治疗新策略

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研究背景

主流的抗癌疗法，如化疗和放疗，通过诱导细胞凋亡、坏死以及最新提出的铁死亡来杀死肿瘤细胞。然而，其疗效常常受到治疗耐药的困扰，这种耐药可能源于肿瘤细胞的多样性或肿瘤内的异质性，这是癌症的一个显著特征。尽管存在基因组变异，但不同表型状态之间的强大转换介导了肿瘤细胞的高度可塑性和异质性，这种异质性在肿瘤进化、癌症治疗和微环境变化时会发生改变。这种不断演变的改变给治疗耐药表型的靶向治疗带来了挑战。

上皮间质转化（EMT）作为异质性的一个重要原因，涉及上皮表型向间质表型的转变，在肿瘤发生、发展和治疗耐药中发挥着关键作用。先前的研究表明，EMT 并非一个二元过程，而是包含多种可相互动态转换的状态，如完全上皮、部分 EMT、混合 EMT 和完全间质状态。EMT 过程中的表型演变取决于多种机制，这些通路可由动态变化的局部微环境中的各种刺激激活。值得注意的是，不同的 EMT 表型对癌症治疗表现出不同的耐药性。

上皮间质转化状态和细胞膜张力可预测结直肠癌的治疗耐药性

研究发现表明，结直肠癌（CRC）患者对治疗诱导的铁死亡的耐药性可能预示着临床结果。研究结果表明，3D 结直肠癌细胞的混合上皮间质转化（EMT）表型促进了对铁死亡的防御。与各自的对照细胞相比，3D 和 2D sgECAD 细胞对辐射和奥沙利铂的防御水平更高和更低，而且 3D sgECAD 细胞的抗性可通过抑制黏附张力来逆转，这与这些细胞对 FIN 诱导的铁死亡的反应相似。E-钙黏蛋白的表达与铁死亡驱动因子的表达呈正相关。此外，β-连环蛋白/CD61/肌球蛋白 IIA/CD31 表达与 E-钙黏蛋白表达的比值与铁死亡耐药性之间存在很强的相关性。特别是肌球蛋白 IIA 与 E-钙黏蛋白的比值与铁死亡驱动因子呈最高的负相关。这些结果表明，结直肠癌细胞的上皮间质转化状态和膜张力可以预测其治疗耐药性。