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Nature：“光魔法”实现唑类分子骨架的转变

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-11-26 08:09

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噻唑和异噻唑是一类含有N、S原子的五元杂环化合物，在药物、农用化学品和功能材料中占据重要地位。自然而然，合成噻唑/异噻唑衍生物也是化学家的重点关注方向。不过，此类化合物的合成基本上都是“一物一议”，也就是针对每个具体的化合物开发合适的合成方法，换一个化合物，特别是换一个核心骨架，一般都需要从头再来。当前常见思路，是通过适当官能团化前体的多步合成来构建噻唑/异噻唑骨架，随后的官能团化则是通过片段偶联（如：酰胺化、烷基化和交叉偶联反应）来实现，但是该过程需要使用正确的功能手柄并且仅限于特定位点。此外，交叉偶联反应通常对杂芳族化合物的取代模式高度敏感，而且许多体系缺乏有效的使用方法。基于过渡金属催化的C-H键活化或自由基中间体的策略简化了这些过程，但它们仍然依赖于导向基进行邻近官能团化或靶向本质上更活化的位点，例如：虽然噻唑很容易在C2处进行取代，但是要想实现C4或C5位取代却极具挑战性。因此，制备复杂的噻唑/异噻唑衍生物往往需要多步合成且产率较低。

近日，德国 亚琛工业大学 的 Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori 等研究者 利用光化学“转变”分子骨架的策略，以选择性和可预测的方式改变噻唑和异噻唑的结构，从而为制备噻唑和异噻唑衍生物提供了一种替代策略 （图1b）。具体而言，他们从简单易得的前体出发，通过光化学过程将其转化为不同的杂芳族体系（path a，噻唑→异噻唑）或杂环骨架不变但取代基位置改变（path b，噻唑C2取代→C4取代），从而以良好的产率获得具有合成挑战性的衍生物，无需从头合成。此外，初步研究表明该方法还可以拓展到其它唑类体系，包括苯并[ d ]异噻唑、吲唑、吡唑和异恶唑，进一步展现出其实用性。相关成果发表在 Nature 上。

图1. 噻唑和异噻唑的合成策略与本文概念。图片来源： Nature

鉴于噻唑的两个杂原子和三个不同取代基会有 12 种排列途径（图1c），因此作者尝试通过光激发来暂时破坏杂环的芳香性并获得可以发生结构改变的高能中间体（即 B、C、D ）。如图2a所示，作者评估了六种含Ph衍生物 1 ₁ -1 ₆ 以研究单取代噻唑/异噻唑之间的转化，结果显示C4-Ph-噻唑 1 ₂ 和C3-Ph-异噻唑 1 ₄ 在室温下是光稳定的，因此作者对反应条件进行优化以将其它衍生物转化为 1 ₂ 或 1 ₄ ，发现2-Ph-噻唑 1 ₁ 在DCE为溶剂的条件下进行光照时能以65%的产率转化为 1 ₂ （path a：Ph在噻唑骨架上移动），而将溶剂换成MeOH并加入 Et ₃ N后能以66%的产率得到 1 ₄ （path b：相邻C2和N原子之间的“交换”）。类似地，5-Ph-噻唑 1 ₃ 可以经path c（C4与C5之间的“1,2-交换”）或path d（C4与C5以及C2与N原子之间的双重交换）进行官能团变换并得到相应的 1 ₂ 或 1 ₅ ，但是在 1 ₃ → 1 ₅ 的过程中必须监测反应以避免 1 ₅ 转化为 1 ₂ 。事实上， 1 ₅ 在C H ₃ CN为溶剂、 Et ₃ N为添加剂的条件下很容易转化为 1 ₂ （path e：C3与N原子之间的“1,2-交换”）。值得一提的是，5-Ph-异噻唑 1 ₆ 能在三个不同的方向上进行变换并以中等至良好的产率得到 1 ₂ （path h：C4与C5以及C3与N原子之间的“1,2-交换”）、 1 ₄ （path f：C3与C5之间的交换）和 1 ₃ （path g：C3与N原子之间的交换）。其次，作者对 1 ₁ → 1 ₂ 和 1 ₁ → 1 ₄ 之间的转化进行了密度泛函理论（DFT）计算以进一步了解变换方向（图2b），发现 1 ₁ 在光照后得到具有π,π*构型的单线态激发态 S ₁ ，可轻松转化为Dewar中间体 B ₁ ，其可以经过渡态 TS _B1-11 恢复到 1 ₁ ，但是通过 TS _B1-B2 进行“S原子迁移”过程的能垒较低（ B ₂ ），而且这种价键互变异构体在热力学上更稳定并可通过电环化开环反应得到 1 ₂ 。另外， B ₂ 也可以进行“S原子迁移”过程并得到 B ₃ ， B ₃ 可进一步转化为 1 ₄ 。

图2. Ph-取代噻唑和异噻唑的转变。图片来源： Nature

接下来，作者制备并评估了含有Ph、Me和H取代基的噻唑/异噻唑衍生物（ 2 ₁ -2 ₁₂ ），结果显示C4-Ph-噻唑 2 ₃ 和 2 ₄ 、C3-Ph-异噻唑 2 ₇ 和 2 ₈ 以及C3-Me-C4-Ph-异噻唑 2 ₉ 是光稳定的（图3a）。当将这些衍生物置于上述条件下进行反应时，作者发现：1）C2-Ph-噻唑 2 ₁ 和 2 ₂ 分别以中等产率转化为 2 ₈ （path a）或 2 ₃ （path b）和 2 ₄ （path d）或 2 ₇ （path c）；2）C5-Ph-噻唑 2 ₅ 在MeOH中进行光照时选择性地形成异噻唑 2 ₉ （path f）或 2 ₁₀ （path e）；3）异构体 2 ₆ 只能转化为 2 ₉ （path g）；4）C4-Ph-异噻唑 2 ₁₀ 可以93%的产率转化为噻唑 2 ₄ （path h）；5）C5-Ph-异噻唑 2 ₁₁ 和 2 ₁₂ 可选择性地转化为 2 ₃ （path j）或 2 ₈ （path i）以及 2 ₉ （path k）或 2 ₇ （path l）。随后，作者评估了吸电子酯基对光化学置换反应的影响（图3b），结果显示该方法能轻松获得异噻唑 3 ₇ ，并且其与噻唑 3 ₃ 是光稳定的。另外， 3 ₁ 可以50%的产率转化为噻唑 3 ₃ ，而 3 ₂ 和 3 ₄ 均以良好的产率得到异噻唑 3 ₇ 。类似地，C F ₃ -取代噻唑 4 ₁ 可以良好的产率变换为 4 ₂ 或 4 ₃ ，进而极大地简化了 4 ₃ 的合成过程；同时C4-NHBoc取代的噻唑 5 ₁ 能以57%的产率选择性地转化为 5 ₂ 。值得一提的是，一系列C4-Me-C5-芳基-噻唑（ 6 ₁ -9 ₁ ）也能顺利转化为相应的C3-Me-C4-芳基-异噻唑，而且能够耐受多种官能团（如：游离胺基（ 6 ₂ ）、苯酚和氰基（ 7 ₂ ）、吡唑（ 8 ₂ ）、异恶唑（ 9 ₂ ））。当噻唑的C4和C5位均含有Ph时，C2取代基的电性决定了变换的方向，例如：C2-Me衍生物 10 ₁ 产生了异噻唑 10 ₂ ，而C2-N H ₂ 底物 11 ₁ 则以良好的产率合成了噻唑 11 ₂ 。

图3. 二取代噻唑和异噻唑的转变。图片来源： Nature

如图4a所示，作者研究了含有三个不同取代基（即C2-芳基、C4-甲基、C5-酯基/氰基）噻唑 12 ₁ -17 ₁ 的反应情况，结果显示所有底物均可以选择性地转化为相应噻唑 12 ₂ -17 ₂ 且甲基和芳基在杂芳基环上交换位置，特别是含有富电子芳基的噻唑衍生物 12 ₁ -15 ₁ 还能以良好产率转化为异噻唑 12 ₃ -15 ₃ ，而先前的合成方法往往步骤繁琐、产率较低。另外，含有缺电子芳基的噻唑衍生物 16 ₁ -17 ₁ 也能得到相应异噻唑 16 ₃ -17 ₃ ，只不过三个取代基和N-原子似乎通过前所未有的变换模式改变了它们的原始位置。值得一提的是，双环噻唑（ 18 ₁ -19 ₁ ）甚至吡喃（ 22 ₁ ）和N-Boc-哌啶（ 23 ₁ ）稠合噻唑也能顺利转化为相应的双环异噻唑（ 18 ₂ -19 ₂ 、 22 ₂ -23 ₂ ，图4b），而先前的合成方法却很少或者难以合成。通过在饱和环的C6位安装取代基（如：OMe（ 20 ₁ ）和偕二氟（ 21 ₁ ）），作者证实了该变换过程是通过C2和N原子以及C3和C4之间的双“1,2-交换”进行的，这不仅改变了杂芳基骨架（噻唑→异噻唑），而且改变了取代基位置（C6→C7）。类似地，其它唑（如：苯并[ d ]异噻唑（ 24 ₁ ）、吲唑（ 25 ₁ ）、吡唑（ 26 ₁ 、 27 ₁ ）、异恶唑（ 28 ₁ 、29 ₁ ））类衍生物也能兼容该变换过程（图4c），并以中等至较好的产率获得相应的苯并噻唑（ 24 ₂ ）、苯并咪唑（ 25 ₂ ）、咪唑（ 26 ₂ 、 27 ₂ ）和恶唑（ 28 ₂ 、29

Nature：“光魔法”实现唑类分子骨架的转变

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